不同劑量瑞舒伐他汀治療急性冠脈綜合征療效對比

趙曉雪 王寶江 王晶 唐亮

隨著我國居民生活方式的變化，急性冠脈綜合征（ACS）的患病率逐年上升，與血脂代謝紊亂、局部非特異性炎癥反應等密切相關。他汀類藥物除了有降脂作用，還具有抑制炎癥反應、改善內皮功能、抗動脈粥樣硬化及穩定斑塊等多種非調脂作用[1]，能有效降低心血管事件及全因死亡率，現已成為治療冠心病的基石。2013年美國心臟病學學會（ACC）與美國心臟協會（AHA）發布的控制膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心臟病風險指南中，推薦中高強度的他汀治療[2]。因此，藥物劑量相關的不良反應也更加受到關注。瑞舒伐他汀作為一種強效的新型他汀類藥物，其降脂療效確切，但有報道其有肝損害、升高血糖等不良反應[3]。本研究旨在探討瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者的血脂（LDL）、C-反應蛋白（CRP）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等指標的影響，并評價其安全性及對預后的影響，為急性冠脈綜合征患者的臨床治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料隨機選擇2015年1月～2016年8月我院心內科ACS患者共94例。隨機分為對照組（n=30），A組（n=30）和 B組（n=34）。入選標準：符合2007年我國冠心病相關指南的診斷標準[4，5]。排除標準：①入院前1個月內有他汀類藥物用藥史者；②入院后聯用其他易導致肝功能異常藥物者；③肝腎功能異常者；④受試藥物過敏者；⑤精神病者；⑥未遵醫囑退出研究者；⑦病歷資料不全，數據缺失者。三組患者一般資料經統計學分析差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組患者一般資料比較[n（%）]

1.2 方法三組均常規藥物治療，包括雙聯抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷、抗凝藥物依諾肝素、ACEI或ARB類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等，部分患者行冠脈造影及經皮冠脈介入治療。對照組在常規治療基礎上給予辛伐他汀20mg/d，A組在常規治療基礎上給予瑞舒伐他汀10mg/d，B組在常規治療基礎上給予瑞舒伐他汀20mg/d。

1.3 檢測方法

1.3.1 血液檢測 三組患者分別于入院時、治療4周及治療1年，各抽取1次外周靜脈血。抽血前受檢者禁食12h以上，取清晨肘靜脈血5ml，經離心處理后，取上層血清。于我院檢驗科生化室在全自動生化分析儀上（MODULAR自動生化分析儀）檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、心肌酶（CK-MB）、肝功（ALT）、空腹血糖等指標。采用免疫比濁法測定C反應蛋白（CRP）。試劑盒購自上海杰美基因。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清TNF-α，試劑盒由R&D提供。操作均嚴格按照說明書進行。

1.3.2 IMT檢測 三組患者分別于入院時、治療4周及治療1年，采用德國SIEMEN630型彩色多普勒超聲診斷儀測量IMT。掃描頸總動脈、頸內動脈和頸外動脈長軸及短軸，于雙側頸總動脈分叉端下1cm處分別測取心室舒張期血管管腔內膜至中膜和外膜之間的距離，測取3個心動周期，計算平均值作為IMT。

1.3.3 心血管事件 隨訪1年，觀察三組患者心血管事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、再發心絞痛）發生率。

1.4 統計學方法研究數據應用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，組間率的比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同時間血清LDL、IMT、CK-MB、肝功能異常發生率比較三組患者治療前LDL和IMT水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，三組患者LDL和IMT水平均較治療前明顯下降，組內比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。三組在治療后相同時間點組間比較LDL變化存在顯著差異（P＜0.05），其中B組患者LDL水平下降最明顯。對照組和A組在治療后相同時間點組間比較IMT差異無統計學意義（P＞0.05），但兩者治療后相同時間點的IMT均高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組患者治療前血清CK-MB和肝功能異常發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。第4周時，三組間比較CK-MB變化存在顯著差異（P＜0.05），其中B組患者血清CK-MB水平下降最明顯。1年時，三組間比較CK-MB水平差異無統計學意義（P＞0.05）。三組在治療后相同時間點組間肝功能異常發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同時間LDL、IMT、CK-MB及肝功能異常發生率比較（±s）

表2 不同時間LDL、IMT、CK-MB及肝功能異常發生率比較（±s）

注：與入院時比較，△P＜0.05；與 B 組同時間比較，#P＜0.05

組別 時間 LDL（mmol/L）肝功能異常發生率[n（%）]對照組 入院 3.45±0.78 1.68±0.24 168.35±4.48 0（0）治療4周 2.98±0.63△ 1.45±0.22△#24.91±2.46 3（10.0）治療1年 2.47±0.82△ 0.93±0.26△#16.73±3.38 1（3.3）A組 入院 3.72±0.32 1.57±0.16 162.71±3.42 1（3.3）治療4周 2.47±0.71△ 1.33±0.24△#21.76±2.87 2（6.6）治療1年 2.04±0.55△ 0.91±0.25△#16.21±2.94 2（6.6）B組 入院 3.56±0.67 1.66±0.21 164.76±3.86 0（0）治療4周 2.16±0.31△ 1.20±0.16△ 18.23±3.18 3（10.0）治療1年 1.68±0.62△ 0.71±0.22△ 16.28±2.65 1（3.3）IMT（mm）CK-MB（U/L）

2.2 不同時間血清空腹血糖、CRP、TNF-α水平變化比較三組患者治療后空腹血糖水平均有所升高，但無論組內還是同時期組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。三組患者治療前CRP和TNF-α水平差異無統計學意義（P＞0.05）。使用不同劑量他汀治療后，三組患者CRP和TNF-α水平均較治療前明顯下降，組內比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。對照組和A組在治療后相同時間點組間比較CRP和TNF-α水平差異無統計學意義（P＞0.05）。但兩者治療后相同時間點的CRP和TNF-α水平均高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 三組患者心血管事件比較隨訪1年后，對照組和A組的心血管事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。但兩者均高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同時間空腹血糖、CRP、TNF-α及主要心血管事件發生率的比較（±s）

表3 不同時間空腹血糖、CRP、TNF-α及主要心血管事件發生率的比較（±s）

注：與入院時比較，△P＜0.05；與 B組同時間比較，#P＜0.05

組別 時間 空腹血糖（mmol/L）MACE[n（%）]對照組 入院 6.51±3.22 1.97±0.52 29.38±4.42 4（13.33）CRP（ng/ml）TNF-α（ng/L）治療 4 周 6.63±2.41 1.52±0.66#△ 26.17±4.82#△治療 1 年 6.82±2.30 1.26±0.15#△ 22.54±3.97#△A組 入院 6.44±3.34 1.99±0.66 28.97±4.58治療 4 周 6.83±1.81 1.54±0.31#△ 25.23±4.70#△治療 1 年 6.91±1.44 1.27±0.35#△ 22.43±4.24#△B組 入院 6.13±3.63 1.96±0.53 29.62±4.39 5（16.67）治療4周 6.68±2.61 1.37±0.80△ 24.46±3.74△治療1年 6.76±1.81 1.03±0.27△ 20.13±3.51△2（5.88）

3 討論

本研究結果表明，給予大劑量瑞舒伐他汀（20mg/d）治療，與對照組和小劑量瑞舒伐他汀組（10mg/d）比較，能有效降低血脂、IMT以及血清相關炎癥因子水平，具有升高血糖的傾向，但差異無統計學意義。同時大劑量瑞舒伐他汀短期內可以迅速降低血清CK-MB水平，有利于保護ACS患者的心肌，恢復心功能，改善預后。長期并未增加橫紋肌溶解或肝功能異常的發生率，且能降低主要心血管事件發生率。

現有的研究顯示，高脂血癥是ACS的危險因素之一。他汀類藥物是目前治療高脂血癥的有效藥物。最近發表的一項薈萃分析顯示，每降低1mmol/L的LDL就可以降低21%的主要血管事件發生率，心血管相關病死率就會降低12%[6，7]。本研究結果表明，瑞舒伐他汀具有顯著的降低血脂的作用，且降血脂作用呈劑量相關性。該結果與資料報道是一致的，顯示ACS患者服用瑞舒伐他汀后，預防心血管疾病方面獲益更多。

ACS發生的主要原因是冠狀動脈內的不穩定斑塊破裂，繼發血栓形成，導致血管完全或不完全堵塞。而炎癥反應則是導致斑塊破裂的關鍵因素之一。CRP作為炎癥標志物，在預測斑塊穩定性上有較高的敏感性[8，9]，是冠心病、高血壓、動脈粥樣硬化性疾病發生的獨立危險因素。炎癥因子TNF-α主要由活化的巨噬細胞產生，可以作用于血管平滑肌細胞的膠原合成酶，使膠原纖維合成減少，降解增多，導致動脈粥樣斑塊更易破裂[10]。有研究發現，TNF-α水平與動脈粥樣硬化程度相關[11]。近年研究發現[12]，他汀類藥物可通過多種抗炎途徑抑制炎性因子的產生，從而起到延緩動脈粥樣硬化進展、穩定粥樣斑塊的作用。本研究顯示大劑量的瑞舒伐他汀能更好地降低血清炎癥因子水平，從而阻止動脈粥樣硬化的發展。

研究表明，冠狀動脈出現粥樣硬化的同時頸動脈也發生病變，兩者具有相似的病理生理基礎和相同的發病機制，為便于檢測，所以通過對頸動脈粥樣硬化的觀察可以間接反映冠狀動脈粥樣硬化的病變情況[13]。頸動脈IMT增加0.163mm，急性心肌梗死的發生危險就增加43%[14]。本研究發現ACS患者頸動脈IMT都普遍偏高，說明ACS患者存在全身動脈粥樣硬化情況，治療后瑞舒伐他汀高劑量組患者IMT普遍下降，與治療前比較有顯著差異且呈現出劑量相關性。說明瑞舒伐他汀通過降脂、抗炎等多種途徑抗動脈硬化，從而穩定及逆轉動脈粥樣硬化斑塊。

一直以來他汀類藥物的安全性備受國內外臨床醫生及研究者的關注。2015年，ADA明確指出應用他汀類藥物所帶來的心血管保護作用遠高于其可能導致新發糖尿病的風險。因此，對ACS患者仍建議積極使用他汀類藥物治療。近年他汀類藥物對血糖及HbA1c的影響受到廣大臨床醫師的重視。本實驗評估了不同劑量他汀類藥物誘發新發糖尿病的風險。三組患者口服辛伐他汀和不同劑量瑞舒伐他汀后空腹血糖（FBG）均略有上升，但治療前后的差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能與實驗病例過少、觀察時間較短、ACS患者生活方式的改變等原因有關。CK、CK-MB、TNT等心肌酶學指標的水平可反映心肌損傷的情況。三組患者服用他汀類藥物期間，4周后瑞舒伐他汀高劑量組患者血清CK-MB水平明顯下降，有利于減少心肌壞死范圍，保護心功能。治療1年后，三組患者CK-MB水平未見明顯差異，未發生與他汀類藥物相關的肌痛現象。既往大量臨床試驗和長期臨床實踐均表明他汀類藥物安全性良好，罕見嚴重肝損傷病例[15]。然而，他汀類藥物治療過程中無癥狀性肝酶增高現象比較常見，其潛在肝毒性引人關注。已有實驗比較了不同劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對肝功能的影響，結果均提示無顯著差異[16～18]，與本研究結果相似。可見，不同劑量的瑞舒伐他汀所造成的肝損害沒有大的差別，大部分患者均能耐受治療。但用藥期間仍建議監測肝功能及血糖、肌酸激酶等相關指標，密切觀察病情變化，一旦發現異常，應及時停用或減量，避免或減少副作用的發生。而且與小劑量瑞舒伐他汀相比，大劑量瑞舒伐他汀能減少患者主要心血管事件的再發。

大劑量的瑞舒伐他汀具有更好的降脂、抗炎、逆轉斑塊的作用，且所致的肝損害、肌病、血糖升高與小劑量瑞舒伐他汀和對照組比較，未見明顯差異，且可減少主要心血管事件的再發。用藥時應根據患者具體情況，具體定制給藥劑量，遵循個體化治療原則，并在給藥過程中監測相關指標，及時調整劑量，提高用藥的安全性。