肺表面活性物質對不同性別新生兒呼吸窘迫綜合征的治療效果*

譚卉晗, 王鑒

(1.貴州醫科大學， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫科大學附院 新生兒科， 貴州 貴陽 550004)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory ristress syndrome, NRDS)是早產兒常見疾病，死亡率高，其發生與胎齡、出生體質量成反比。早產新生兒因肺表面活性物質(pulmonary surfactant, PS)不足，可導致肺泡萎陷、通氣降低，因此低氧血癥與二氧化碳潴留，表現為進行性呼吸困難，甚至呼吸衰竭，血氣分析可評估呼吸衰竭的病情程度[1]。1980年日本Fujiwara首次使用PS治療呼吸窘迫綜合征(respiratory ristress syndrome, RDS)取得成功，此后國際上經過10多年臨床試用，PS對RDS的療效得到充分肯定，研究認為PS可減少肺泡表面張力，維持肺泡功能殘氣量[2]。導致RDS的因素有胎齡、妊娠期糖耐量異常、選擇性剖宮產、出生時嚴重窒息、胎膜早破和性別等[3]，與同一胎齡的女性相比，男性早產兒患RDS的風險更高，需要更多的初始呼吸和循環支持，但是關于性別是否影響NRDS新生兒PS療效的研究較少。因此，本研究對不同性別RDS新生兒給與PS治療，比較治療效果和預后，報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

選取2015年1月-2017年12月新生兒科收治的RDS新生兒112例 ，排除先天性心臟病、先天性代謝紊亂或其他嚴重的先天畸形的患兒，分為男性組94例、女性組28例。RDS診斷符合《實用新生兒學》NRDS診斷標準：據胸部X線表現分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為輕度RDS，Ⅲ、Ⅳ級為重度RDS。肺部感染、氣胸、肺出血、動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dys-plasia,BPD)、顱內出血(intracerebral hermorrhage,ICH)及肺出血等并發癥的診斷標準均按照第四版《實用新生兒學》的診斷標準[4]。男性組早期早產兒占58.5%，出生體質量(1 808±628)g，母親產前使用激素比例為24.5%，生后5 min Apgar評分(8.5±1.9)分，重度RDS占41.5%；女性組早期早產兒占78.6%，出生體質量(1 635±683)g，母親產前使用激素比例為25%，生后5 min Apgar評分(8.5±1.7)分，重度RDS占32.1%。兩組患兒一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標

記錄112例NRDS患兒出生體質量、胎齡、Apgar評分、母親產前是否使用激素等基本臨床資料，觀察PS治療前及治療后6 h、12 h、24 h的動脈血氧分壓(PaO2)、氧合指數(P/F)、治療后并發癥肺部感染、氣胸、PDA、BPD、ICH、治療時間(機械通氣時間、氧療時間、住院時間)及死亡例數發生情況。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 PS用量及使用時間

兩組RDS患兒PS用量及使用時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

指標男(n=94)女(n=28)tPPS用量(mg/kg)154.215±41.365166.399±92.8680.9870.326PS使用時患兒小時齡(h)14.557±16.15311.905±9.9370.8220.413

2.2 外源性PS替代治療前后PaO2

各組患兒經PS治療后6、12及24 h時的血液PaO2均較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；男、女性患兒治療前血液PaO2比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后各時間點PaO2比較，女性患兒高于男性，治療后6 h時比較差異有統計學意義(P<0.05)，但治療后12及24 h時比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

時點PaO2男(n=94)女(n=28)總病例(n=112)tP(1)治療前46.261±26.98936.753±17.21444.160±24.6071.2740.207治療后6 h65.224±24.01579.714±21.27068.391±23.9792.0390.046治療后12 h58.510±22.57272.333±39.11861.317±27.6261.5200.134治療后24 h60.996±29.38273.533±25.95863.949±29.1481.5250.132 F5.8436.46911.789 P0.0010.0010.000

注：(1)為男性組與女性組比較。

2.3 PS替代治療前后的P/F

女性患兒及所有患兒經治療后P/F較本組治療前上升，差異有統計學意義(P<0.05)，男性患兒經治療后P/F也較本組患兒治療前升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。男性、女性患兒治療前血液P/F比較差異無統計學意義(P>0.05)，女性患兒治療后各時間點血液P/F較男性患兒組升高，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

時點P/F男(n=94)女(n=28)總病例(n=112)tP(1)治療前171.744±117.988121.708±71.191159.835±111.2821.6090.113治療后6 h191.490±86.824219.680±83.108195.479±84.246 0.7000.486治療后12 h189.439±89.636225.067±171.858196.214±113.8570.8820.381治療后24 h209.198±143.984233.000±81.684214.186±132.8120.5550.581 F1.1573.4563.190 P0.3280.0250.025

注：(1)男性組與女性組間比較。

2.4 并發癥

女性RDS患兒PS治療后發生肺出血比例較男性患兒低，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組新生兒PS治療后發生肺部感染、氣胸、PDA、BPD、ICH的病例數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5 治療時間及死亡例數

女性RDS患兒PS治療期間機械通氣時間、氧療時間均低于男性患兒(P<0.05)；女性患兒住院時間均值低于男性患兒，但差異無統計學意義(P>0.05)；男性RDS患兒死亡例數明顯高于女性患兒，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 不同性別RDS患兒PS治療后并發癥比較(n，%)Tab.4 Comparison of complications in both groups of infant patients

3 討論

NRDS是新生兒常見的死亡因素，尤其是早產兒，其主要發病機制是由于新生兒肺發育不成熟和PS分泌不足導致的肺泡萎陷。近30年來，開展PS替代治療有效提高了RDS患兒的生存率，目前已進行較多研究。國內眾多報道均證實PS替代法可有效改善新生兒RDS氧合功能，提高臨床療效[5-7]。PS為肺泡Ⅱ型上皮細胞產生的復雜多功能物質，能減少肺泡表面張力，使萎陷肺泡重新充氣，減少肺內分流，糾正肺通氣血流比例失調情況，有助于糾正缺氧情況[8]。無論是預防性還是治療性應用，PS都能夠減少氣胸的發生，使新生兒死亡率下降。因為呼吸支持技術不斷發展，越早應用足量PS替代治療，效果越好，并同時用氣管插管-使用PS-拔管(intubation-surfactant-estubation, InSure)技術的應用，減少了有創機械通氣使用[9-10]。在國外研究中表明，人類呼吸系統疾病很大程度受性別的影響。在幼兒期，男性相對于女性更易患呼吸系統疾病。性別的差異有激素、解剖學和行為因素引起[11-15]。歐洲的一項研究表明，男性是晚期早產兒和足月兒患RDS的獨立危險因素，認為可能和雄激素水平相關，其可能使PS分泌下降而引起RDS發生[16]。其機制為：(1)雄性激素可以減慢肺泡Ⅱ型細胞發育成熟和減少肺泡表面活性物質的釋放；(2)雄性激素采用生長因子信號的調節傳遞影響肺部的發育成熟；(3)雌激素有助于合成肺泡表面活性物質，提升肺泡Ⅱ型細胞的數目和板層小體形成而有利于胎兒肺的發育成熟，但雄激素沒有這方面作用。另一項使用綿羊早產模型的研究表明，雄性早產羔羊的呼吸適應性較差可能是由于肺順應性低于雌性，這種差異可能是由表面活性劑磷脂組成和功能的性別差異造成的[17]。Nino等[18]的研究提示嬰兒氣道中的X連鎖的基因可能具有可變的基于性別的DNA甲基化，并且可能完全逃避X染色體失活，導致在女性中的表達增強，從而引起男女之間呼吸道疾病風險的差異。

表5 不同性別RDS患兒機械通氣、氧療及住院時間和死亡例數比較Tab.5 Comparison between two groups with on treatment time and death cases

注：(1)χ2值，其余為t值。

本研究顯示，出生體質量、生后5 min Apgar評分、早期早產兒所占比例、母親產前使用激素比例、重度RDS所占比例差異均無統計學意義(P>0.05)，提示男女間一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。在PS替代治療用量、用藥時間中，男女之間差異無統計學意義，提示男女間PS治療無差別。因此，可以認為男女兩組患兒基本情況及PS治療方案不會對其治療前后的血氣分析結果、相關治療時間、并發癥及預后產生影響。經PS治療后在不論性別情況下pH相對治療前提高(P<0.05)，PaO2相對治療前提高(P<0.05)，PaCO2較前下降(P<0.05)，P/F相比治療前升高P/F，由此可見PS替代治療后血氣分析情況整體均比先前有所糾正，提示使用PS替代性治療可改善患兒肺通氣和氧合功能，這與以往的研究相符。Drgaville等[19]關于606例早產兒的研究表明，PS治療NRDS安全有效，可以改善肺部氧合及通氣功能。

男女兩組比較顯示在PS治療6 h后，女性PaO2較男性升高較多(P<0.05)，其它血氣分析指標男女間差異無統計學意義(P>0.05)，提示在PS使用后6 h，女性的反應優于男性。男性經PS治療后P/F變化差異無統計學意義(P>0.05)，提示治療前后P/F升高不明顯，肺呼吸功能無明顯改善，女性經PS治療后P/F相對之前升高，且差異統計學意義(P<0.05)，表明女性對PS治療較男性更敏感。同等醫療條件及PS治療方案下男性患兒的氧療時間、機械通氣時間較女性延長(P<0.05)，死亡比例較高(P<0.05)，在并發癥比較中男性肺出血的發生率較女性高(P<0.05)，提示PS替代治療中男女預后存在差異，男性死亡率較高。這種差異可能與男性的肺順應性低于女性，導致呼吸適應性較差有關。一項PS在NRDS嬰兒中性別相關療效的研究提示，男性嬰兒較女性需要更大初始劑量的PS治療，且男性嬰兒的死亡率高于女性[20]。

綜上，女性RDS患兒經PS替代治療后短期療效優于男性，預后較男性好；在RDS治療過程中，男性死亡率較高。因此在臨床工作中，可以針對性別制定不同治療方案。