良性陣發(fā)性位置性眩暈與骨質(zhì)疏松及血清MMP-9 TNF-α TIMP2的相關(guān)性

聶德新 姜騰波

良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）俗稱(chēng)耳石癥，是臨床常見(jiàn)的外周眩暈疾病，在老年人群中發(fā)病率接近9%，主要臨床表現(xiàn)為當(dāng)頭位或體位改變時(shí)，出現(xiàn)短暫性的眩暈，并伴有自主神經(jīng)癥狀。該病具有自愈性，但可復(fù)發(fā)，每年復(fù)發(fā)率約為15%［1］。有報(bào)道顯示BPPV可能與骨質(zhì)疏松相關(guān)，老年女性BPPV患者骨密度遠(yuǎn)低于老年健康女性［2］。基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP2）在破骨細(xì)胞遷移、骨代謝及骨吸收中發(fā)揮重要作用，有研究顯示MMP-9、TNF-α、TIMP2與合并骨質(zhì)疏松癥存在顯著相關(guān)［3］。但目前尚無(wú)其與BPPV的相關(guān)報(bào)道。本文探討B(tài)PPV與骨質(zhì)疏松、MMP-9、TNF-α、TIMP2的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2018年1月本院良性陣發(fā)性位置性眩暈患者148例為觀察組，男55例，女93例；年齡32～74歲，平均年齡（54.45±8.06）歲。體質(zhì)指數(shù)（BMI）（23.95±2.51）kg/m2。抽煙18例，飲酒14例，高血壓27例。另取同期非BPPV的體檢健康者148例為對(duì)照組，男51例，女97例；年齡35～72歲，平均年齡（55.21±8.65）歲。BMI為（23.24±2.96）kg/m2。抽煙23例，飲酒19例，高血壓24例。兩組患者性別、年齡、BMI、抽煙、飲酒、高血壓等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情并簽署同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)制定的BPPV診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)其他定位體征及聽(tīng)力障礙；（3）無(wú)服用毒性藥物史；（4）頭顱MRI正常；（5）無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)類(lèi)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中樞性眩暈患者；（2）因梅尼埃病、前庭神經(jīng)元炎、迷路炎等因素引起的眩暈患者；（3）有耳部、眼部、周?chē)巴テ鞴偌膊〖吧窠?jīng)系統(tǒng)疾病史；（4）有骨折史的患者。

1.3 方法 通過(guò)雙能X射線吸收測(cè)定法（DXA）對(duì)兩組患者行腰椎、股骨頸骨密度（BMD）檢測(cè)。BMD檢測(cè)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松、骨礦鹽疾病分會(huì)制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷指南，BMD測(cè)定結(jié)果用T值表示，T值=（測(cè)定值-骨峰值）/健康成人BMD標(biāo)準(zhǔn)差。骨量正常：T值≥-1；骨量減少：-2.5＜T值＜-1；骨質(zhì)疏松：T值≤-2.5。分析兩組骨質(zhì)疏松、骨量低下發(fā)生率的差異，采用ELISA法檢測(cè)各組血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平，檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸分析，相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨質(zhì)疏松、骨量低下發(fā)生率比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較［n（%）］

2.2 兩組不同年齡段、不同性別BMD值比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組女性不同年齡段BMD值比較（s）

表2 兩組女性不同年齡段BMD值比較（s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

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2.3 BPPV與各因素相關(guān)性分析 logistic回歸分析顯示：骨量減少、骨質(zhì)疏松是BPPV的危險(xiǎn)因素，OR值為 3.9，95% 置信區(qū)間 1.50～9.36，P＜0.05。

2.4 BPPV各組患者M(jìn)MP-9、TNF-α、TIMP2水平比較 骨質(zhì)疏松組、骨量減少組血清MMP-9、TNF-α水平及MMP-9/TIMP2值顯著高于骨量正常組，骨質(zhì)疏松組顯著高于骨量減少組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TIMP2水平在骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組逐漸升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 BPPV各組患者血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比較（s）

表3 BPPV各組患者血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平比較（s）

注：與骨量正常組比較，*P＜0.05；與骨量減少組比較，#P＜0.05

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2.5 骨密度與血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，腰椎BMD、股骨頸BMD與血清MMP-9、MMP-9/TIMP2呈顯著負(fù)相關(guān)，與TNF-α、TIMP2水平無(wú)顯著相關(guān)性。見(jiàn)表4。

表4 骨密度與血清MMP-9、TNF-α、TIMP2水平相關(guān)性分析

3 討論

BPPV是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的前庭疾病，是一種最常見(jiàn)的前庭周?chē)匝灒畛＠塾?jì)的半規(guī)管是后半規(guī)管，其次是外半規(guī)管［4］。臨床上如頭部創(chuàng)傷、偏頭痛、病毒性神經(jīng)迷路炎、耳部手術(shù)等均可引起B(yǎng)PPV［5］。BPPV的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為碳酸鈣碎屑形成耳石是其發(fā)病前提條件，耳石沉積于半規(guī)管內(nèi)，因耳石內(nèi)含有大量鈣離子會(huì)影響內(nèi)耳迷路內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而影響內(nèi)淋巴流動(dòng)，通過(guò)在嵴頂移位不同的半規(guī)管出現(xiàn)相應(yīng)癥狀及眼震［6］。病理狀態(tài)下，骨重建率升高，骨形成周期延長(zhǎng)，新骨形成相對(duì)舊骨吸收不足，導(dǎo)致骨丟失，因此抑制骨吸收逐漸成為骨病防治新的研究方向。MMPS是存在于骨基質(zhì)中的蛋白酶，可降解多種骨膠原，有研究顯示其在骨質(zhì)疏松機(jī)制中至關(guān)重要［7］。

有研究顯示BPPV與骨質(zhì)疏松存在顯著相關(guān)［8］。本資料顯示，觀察組BMD顯著低于對(duì)照組，觀察組骨質(zhì)疏松/骨量減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究結(jié)果一致。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示觀察組女性≥48歲組BMD顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Vibert D等研究結(jié)果一致［9］。而臨床顯示中老年女性BPPV發(fā)病率顯著升高，提示BPPV可能與雌激素缺乏相關(guān)。原因可能為絕經(jīng)后雌激素減少，對(duì)骨細(xì)胞直接作用減少，骨轉(zhuǎn)換能力顯著增高；同時(shí)，影響骨骼外鈣離子水平動(dòng)態(tài)平衡，減少腸道鈣吸收，降低鈣離子重吸收，造成骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松可使耳石成分異常，從而自橢圓囊斑脫落導(dǎo)致眩暈、眼震，導(dǎo)致BPPV發(fā)生，骨韌性會(huì)顯著下降，加劇骨礦鹽丟失，引發(fā)骨質(zhì)疏松［10］。MMPS是一組由鈣離子激活的含鋅離子內(nèi)肽酶，廣泛存在于結(jié)締組織中，是降解細(xì)胞外機(jī)制和基底膜過(guò)程中的關(guān)鍵酶。MMP-9即是MMPS成員之一，在體內(nèi)以酶原形式分泌，可在破骨細(xì)胞中特異性表達(dá)，可促進(jìn)骨質(zhì)疏松形成。TIMP是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一組內(nèi)源性特異性抑制MMPS活動(dòng)糖蛋白，是MMPS抑制因子，多隨MMPS表達(dá)而特異性表達(dá)。TIMP2是TIMP成員之一，含12個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基，分子可與MMP-9結(jié)合，封閉MMP-9催化區(qū)，影響其酶活性，進(jìn)而抑制MMP-9生物學(xué)效益［11］。MMPS基因表達(dá)與酶合成可受TNF-α調(diào)控，TNF-α能刺激或誘導(dǎo)MMPS轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)骨代謝和重塑，并能直接作用于破骨細(xì)胞及前體細(xì)胞，進(jìn)而強(qiáng)化破骨細(xì)胞活性，加劇骨量丟失及骨質(zhì)破壞。有研究顯示骨質(zhì)疏松患者血清MMP-9、TNF-α水平較健康人顯著升高［12］。本資料結(jié)果顯示骨質(zhì)正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組血清MMP-9、TNF-α水平及MMP-9/TIMP2值逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明以上指標(biāo)隨著B(niǎo)MD的下降而升高，與相關(guān)研究結(jié)果一致。提示血清MMP-9、TNF-α及MMP-9/TIMP2表達(dá)與可能與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，機(jī)制當(dāng)骨質(zhì)疏松發(fā)生時(shí)，成骨細(xì)胞受到促骨吸收因子刺激后分泌MMP-2，使膠原屏障降解，破骨細(xì)胞與礦化骨基質(zhì)接觸，激活破骨細(xì)胞活性及功能，MMP-9表達(dá)隨者破骨細(xì)胞骨吸收能力增強(qiáng)而不斷升高；同時(shí)，引起核因子kB激活，使炎癥細(xì)胞因子TNF-α表達(dá)加強(qiáng)，使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。

骨質(zhì)疏松/骨量減少是良性陣發(fā)性位置性眩暈發(fā)生的危險(xiǎn)因素，骨質(zhì)疏松/骨量減少與MMP-9水平、TNF-α及MMP-9/TIMP2值密切相關(guān)。MMP-9、TNF-α及TIMP2可能在良性陣發(fā)性位置性眩暈與骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，對(duì)于良性陣發(fā)性位置性眩暈診斷及治療具有重要價(jià)值。