線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作的臨床及MRI分析

王國松 江茜 孔一曼 朱觀祥

線粒體疾病（mitochondrial diseases）是mtDNA或線粒體相關nDNA基因的突變可導致線粒體功能障礙引起的一類疾病［1］。線粒體腦肌病（ME）則是侵犯腦和肌肉為主的多系統疾病，其中，伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）由Pavlakis等［2］1984年首次報道，是通過母系遺傳傳播的，散發少見。本病較為少見，且臨床表現復雜，缺乏特異性。近年來，隨著磁共振技術的不斷發展、應用于MELAS的新技術越來越多，但較全面報道相對較少。本文通過回顧性分析28例經臨床與病理檢查證實的MELAS病例，分析臨床表現，探討磁共振各序列成像在MELAS的應用價值，以提高對該病的診斷水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年12月至2018年3月MELAS患者28例，男15例，女13例；年齡11～64歲，平均年齡35.5歲。所有病例均符合Yatsuga等［3］診斷標準：（1）卒中樣發作的臨床發現：①頭痛伴嘔吐；②癲癇發作；③偏癱；④皮質盲或偏盲；⑤影像檢查發現急性局灶性病變。（2）線粒體功能障礙診斷依據：①血漿和/或腦脊液中的高乳酸水平或缺乏線粒體相關酶活性；②肌肉活檢中的線粒體異常；③與MELAS相關的定義基因突變。（1）兩項和（2）兩項（＞4項）即可確診。病程21d～50年，平均4.36年。既往2例有類似陽性家族史，糖尿病27例，無其他特殊病史。

1.2 檢查方法 患者采用GE公司Signa 1.5T超導型和Siemens 0.35T永磁型掃描儀掃描，各部位采用相應的線圈，均行T1WI和T2WI掃描，常規軸位掃描，前者設備層厚3mm，層間距3mm，掃描野為230mm×230mm， 平 掃 T1WI TR/TE 500/15ms，T2WI TR/TE 5000/120ms；后者設備層厚5mm，層間距1.5mm，掃描野為230mm×230mm，平掃T1WI TR/TE 428/11ms，T2WI TR/TE 4720/106ms。其中5例行增強掃描，對比劑采用Gd-DTPA，于肘前靜脈注射，劑量為15ml，采用T1WI快速掃描序列，分別行橫斷位或矢狀位及冠狀位掃描。

2 結果

2.1 臨床表現 28例中，精神行為異常20例（71.4%），頭痛17例（60.7%），嘔吐10例（35.7%），癲癇發作15例（53.6%），偏癱4例（14.3%），偏盲和斜視、視力下降6例（21.4%），發熱和聽力下降各3例（10.7%），糖尿病病史18例（64.3%）。

2.2 MRI檢查結果 形態及部位：病變呈斑片狀，主要累及額、顳、頂、枕葉的皮質及皮質下白質，部分呈現多個腦葉同時受累（見圖1A），少數累及丘腦、島葉、基底節。信號：常規T1WI和T2WI掃描，長T1表現24例，稍長T1 4例，長T2 26例，稍長T2 2例；FLAIR掃描25例，均呈高信號；DWI和ADC掃描各10例，前者均呈高信號或稍高（見圖1B），后者信號高低均有；MRA掃描5例，均未見病變區域相關血管的狹窄或中斷（見圖1C）；增強掃描8例，均未見強化（見圖1D）。動態檢查具有游走性、多變性。（見圖2AD）。MRS：掃描11例，超急性或急性期在1.33 ppm處均出現典型的乳酸雙峰，NAA峰均出現降低，Cho以正常多見，少數降低（見圖1E）。

2.3 實驗室檢查 27例運動前乳酸增高，1例正常；7例運動后（3.0～13.3mmol/L）比運動前（1.6～3.86 mmol/L）增高。血清肌酸激酶增高14例。血糖增高18例，其中1例伴視網膜病變。15例患者行腦電圖檢查，其中輕度異常6例，中度異常8例，高度異常1例。8例行肌電圖檢查并發現異常。

2.4 病理學檢查 10例基因檢測，發現A3243G位雜合突變。9例肌肉活檢發現線粒體數量和形態異常，并見破碎紅纖維（RRF）（見圖3）。

圖1 A T2WI示兩側枕頂葉片狀皮質及皮質下白質中等高信號影；B DWI示右側病變彌散受限，左側未受限；C MRA示未見病變區域相關血管狹窄或中斷；D 增強示病變區未見明顯強化；E MRS示NAA峰減低，LAC峰明顯升高，Cho降低，1．33 ppm出現乳酸雙峰

圖2 A T2WI發現左側頂枕葉片狀稍高異常信號；B-C T2WI發現左側頂枕葉病變范圍縮小，但新出現兩側顳葉片狀異常稍高信號；D T2WI發現新出現右側枕葉新病灶

圖3 右肱二頭肌活檢：肌纖維大小輕度萎縮，輕度不均，可見數個破碎紅纖維，未見核內移，未見炎細胞浸潤（HE染色，×100，GT染色，×400）。

3 討論

3.1 臨床特點 MELAS家族發病和散發均可，急性或亞急性起病，發病年齡10～40歲，偶見嬰兒和老年發病［4］。MELAS的特點在于高乳酸血癥和卒中樣發作。腦脊液（CSF）蛋白的濃度可能會升高，但很少＞100 mg/dl，在幾乎所有MELAS患者中，在中風樣發作期間或之后，血液和腦脊液中的乳酸水平升高，一些患者的血清CK可能略有增加，通常在中風樣發作期間或之后，有助于證明這些患者的肌肉受累，盡管特異性不是特別高［5］。病理上能見到RRF、基因突變。家族中基因攜帶者多出現糖尿病和耳聾［6］。治療包括運動、飲食療法、對癥治療及研究水平的基因治療，大部分藥物治療是針對修飾線粒體呼吸鏈的，再輔助各種維生素等營養神經藥物［7］。

3.2 MRI檢查序列及表現 平掃（T1WI和T2WI）對于發現病變、觀察部位有著非常重要的作用。急性期表現為不按腦血管供血區分布的長T1長T2異常信號，常多個腦葉呈腦回樣同時受累，且位于皮層及皮層下；亞急性期和慢性期可見皮層信號不均勻，呈分層樣改變，在T1WI上最明顯，提示皮層夾層樣壞死［8］。不同時期的MRI表現不一，原因可能是：急性期乳酸血癥導致血管舒張，病變區呈高灌注和血管源性水腫；慢性期是能量供應不足導致細胞毒性水腫，出現皮質萎縮和多發性軟化灶，病變周圍出現膠質細胞增生和小血管增多，而大血管一般不受累［9］。腦萎縮隨病程的延遲而逐漸加重，特別是出現腦內癥狀后更為明顯［10］。在FLAIR上通常可以更清楚地識別腦脊液附近的病變，與健康個體的發育相比，FLAIR有望成為比較線粒體疾病早期代謝失代償患者的后續髓鞘形成模式的有效手段［11］。本資料顯示：動態MRI檢查可成游走性、多變性的特點，與文獻報道［12］相似；增強掃描后病變區無強化，有文獻報道是由于病變未損害血腦屏障緣故［9］；磁共振腦血管造影（MRA）未見病變供血血管狹窄，此點有助于腦梗死鑒別，文獻報道MELAS的梗塞樣病變在MRI上的分布通常不會跟隨血管區域，并且病理學研究不會發現主要腦血管的病變［13］。

DWI急性期呈高信號，可區別細胞毒性水腫和血管源性水腫。ADC信號變化較大，有研究表明，可能由于最初的神經元能量不足導致細胞毒性水腫，并在卒中樣發作前24h內降低ADC信號，隨后周圍區域細胞外水腫的發展導致ADC信號增加［14］。

質子磁共振波譜成像（1H-MRS）作為一種新的磁共振技術，已被廣泛用于代謝紊亂的診斷和確定疾病的嚴重程度，MELAS患者主要表現為乳酸峰的增加和NAA的減少，Cho/NAA輕度升高，NAA/Cr輕度降低，乳酸峰值傾向于根據疾病過程的不同階段而變化，包括急性期，亞急性期或慢性期［14］。MRS不僅能幫助診斷MELAS，且可以評估患者治療反應［15］。

灌注加權成像（PWI），發作初期病變區腦血流的儲量下降，而自卒中樣發作后3h開始至發病后8個月左右，病灶區域的腦血流增加。慢性期通常表現為腦血流量正常或減少。梗死及炎性病變因血流動力學改變，病變區多呈低灌注狀態［4］。單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）是一種核醫學成像技術，用于評估MELAS各階段的灌注狀態，卒中樣發作的急性期的特征在于過度灌注，在幾個月內逐漸出現低灌注的慢性階段［14］。

MELAS綜合征是一種多器官疾病，除線粒體腦肌病的臨床表現外，主要包括乳酸血癥和卒中樣發作，前者是主要的實驗室檢查指標，后者是神經系統損傷最核心的表現。常規MRI檢查可以發現病變并分析其形態、大小，MRI新技術則能進一步診斷和了解病程等。MELAS腦內較特征的表現是病變不按腦血管供血區分布，動態檢查呈游走性，以此可以與腦炎、腦梗死等鑒別，但最后確診靠基因檢測。