男性酒依賴患者戒斷期靜息態功能磁共振低頻振幅研究☆

王嘉莉 王傳升 馬曉 顧家鵬 李文慧 張瑞嶺

酒精是中樞神經系統抑制劑，長期大量飲酒可導致中樞神經系統結構或功能改變[1]。低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF） 可檢測酒依賴患者腦局部自發活動，從而在靜息狀態下定位相應的受損腦區[2-4]。既往國內外ALFF研究發現酒依賴患者存在額葉、顳葉、扣帶回、楔葉、小腦等腦區功能異常，腦網絡功能改變[5]。腦網絡是大腦進行認知活動的生理基礎[6]。戒斷期酒依賴患者在執行、邏輯推理、記憶等多方面認知功能均有不同程度下降[7]，考慮這些損傷與腦網絡改變有關[5]。目前關于戒斷早期酒依賴患者腦區功能改變與認知功能相關性研究較少，且現有研究缺乏一致性結論[8-9]。本研究通過對靜息態功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）進行ALFF分析，探索酒依賴患者戒斷期大腦異常信號活動，進一步探究患者腦損傷情況及其與認知功能障礙關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2017年7月至12月在新鄉醫學院第二附屬醫院精神五科住院治療的酒精成癮患者為研究對象。入組標準：①同時滿足《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）和《美國精神障礙診斷與統計手冊第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 5th Edition，DSM-5）酒精依賴診斷標準；②男性，年齡30～40歲，漢族，受教育年限至少9年；③右利手，智力正常；④至少已停止飲酒2周，已停止使用安定類鎮靜藥物替代治療，絕大多數戒斷癥狀消失，目前接受以情緒穩定劑丙戊酸鎂、拉莫三嗪為主的治療。排除標準：①既往或目前存在其它精神活性物質使用史 （煙草除外）；②存在重度肝功能異常；③患有器質性精神障礙；④既往有顱腦外傷或昏迷史；⑤既往存在酒精所致癲癇發作；⑥有MRI檢查禁忌證。共收集25例患者，其中1例在MRI掃描過程中不配合未能完成影像數據采集，1例在MRI數據預處理后圖像不完整，予以剔除。最終23例患者入組。

對照組來自新鄉市某工廠健康成年男性。入組標準：①既往或目前無酒精依賴，且無酒精依賴家族史；②年齡30～40歲，智力正常；③漢族，右利手，受教育年限至少9年。排除標準同患者組。共收集22名對照，其中MRI數據預處理后剔除2名圖像不完整的受試者數據。最終納入20名對照。

本研究經新鄉醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準。所有受試者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2 fMRI數據提取與分析

1.2.1 MRI檢查 于午后同一時段，由同一名放射科醫師對所有受試者進行MRI掃描。首先用高分辨率全腦結構成像磁化準備快速梯度回波序列（magnetization prepared rapid acquisition gradientecho，MP-RAGE）進行頭部結構掃描：矢狀位掃描，層數為 192，層厚/間距為 1 mm/0.5 mm，重復時間（TR）/回波時間（TE）為 2530 ms/2.43 ms，視野 256 mm×256 mm，矩陣 256×256，翻轉角（FA）為7°。排除器質性病變，然后進入靜息態功能掃描。采用回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列，掃描參數為層數60，層厚/間距2 mm/0 mm，TR/TE為 8400 ms/91 ms， 視野256 mm×256 mm，矩陣256×256。掃描總時間約為20 min。

1.2.2 fMRI數據預處理 使用DPARSF（www.rfmri.org/dpabi）軟件對fMRI原始數據進行預處理：剔除前10個時間點的圖像；采用時間校正方法校正隔層掃描時每一層獲取時間的差異；采用頭動校正方法減少被試者頭動的影響；采用蒙特利爾神經科學研究所 （Montreal neurological institute，MNI）標準模板，對MRI圖像標準化處理，單位為3 mm×3 mm×3 mm體素；將生成的標準化圖像以8 mm高斯半高值（FWHM）帶寬進行平滑處理；應用線性回歸方法排除腦中大血管、腦脊液及全腦均值信號對血氧飽和水平依賴 （blood oxygenation level dependent，BOLD）信號的影響。

1.2.3 ALFF分析 應用 REST（rs-fMRI Data Analysis Toolkit， http://www.restfmri.net） 工具包進行ALFF分析。預處理后的數據先通過博里葉轉換成頻率譜，開方得到震蕩幅度，然后對每個體素在0.01～0.08 Hz頻率范圍內計算均數，得到每個體素ALFF值，用該值除以整個大腦ALFF平均值，即是標準化的ALFF值。

1.3 神經心理測評所有被試者采用簡易精神狀態量表 （mini-mental status scale，MMSE）評價記憶、注意、計算、定向力等不同認知領域，以反映整體認知水平；詞語流暢性測驗（verbal fluency test，VFT）評估被試者言語能力；采用數字廣度測驗（digit span test，DST）順背聯合倒背的方法評價被試者注意功能，同時也可以反映記憶能力；霍普金斯詞語學習測驗修訂版 （Hopkins verbal learning test revised，HVLT-R）評估學習、記憶功能；采用連線測試B （trail making test-B，TMT-B）反映協調、執行功能。所有被試者在入組后1周內完成所有神經心理測評。測試均由同一名心理測評師在醫院門診心理測驗室完成。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0進行統計分析。酒依賴組與對照組的社會人口學資料、ALFF值、神經心理測評成績比較采用兩樣本t檢驗，酒依賴組差異腦區ALFF值與心理測評成績關系使用Pearson相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 社會人口學資料與臨床特征酒依賴組23例患者年齡（34.47±3.70）歲，受教育年限（11.08±2.37）年；對照組 20 名對照年齡（34.95±3.75）歲，受教育年限（12.20±2.61）年。 兩組年齡（t=-0.41，P=0.68）、受教育年限（t=-1.46，P=0.15）差異無統計學意義。酒依賴患者持續飲酒時間5～20年，平均（9.82±4.16）年；酒精成癮時間 2～12 年，平均（4.96±2.42） 年； 戒酒次數 1～8次， 平均 （2.52±1.75）次。

2.2 ALFF異常腦區酒依賴組與對照組相比ALFF降低且有統計學意義的腦區有左側額上回（t=-4.49，P＜0.01）， 右側額中回 （t=-3.55，P＜0.01），右側顳上回（t=-5.36，P＜0.01），左側前扣帶回（t=-5.41，P＜0.01）；ALFF 升高且有統計學意義的腦區有左側枕葉（t=3.90，P＜0.01）和左側小腦后葉（t=3.58，P＜0.01）。 見表 1 與圖 1。

表1 酒依賴組較對照組低頻振幅異常的腦區

2.3 神經心理測評成績酒依賴組與對照組相比，MMSE（t=-4.33，P＜0.01）、VFT（t=-2.86，P＜0.01）、DST（t=-4.93，P＜0.01）、HVLT-R（t=-5.16，P＜0.01）、TMT-B（t=4.67，P＜0.01）等 5 種神經心理測評量表得分均較低，差異均有統計學意義。見表2。

2.4 酒依賴組ALFF差異腦區與認知功能相關性酒依賴組右側額中回ALFF值與VFT評分呈正相關（r=0.49，P=0.04），左側額上回、右側顳上回、左側前扣帶回、左側枕葉與左側小腦后葉的ALFF值與各神經心理測評 （MMSE、VFT、DST、HVLT-R、TMT-B）成績之間均無統計學相關性（均P＞0.05）。

3 討論

酒依賴患者普遍存在不同程度認知功能下降[10-11]。有研究顯示酒精會導致大腦皮質連通性降低，從而引發酗酒相關認知功能障礙[7]。本研究發現戒斷早期酒依賴患者相較于對照組，在總體認知功能、注意功能、執行功能、語言功能、記憶功能方面分別有不同程度下降。與KONRAD等[12]和SHAN等[13]研究結果一致，說明戒斷早期酒依賴患者仍存在多個方面認知功能障礙。

圖1 酒依賴組與對照組相比全腦ALFF活動差異的腦區分布圖。藍色部分代表ALFF降低腦區：左側額上回、右側額中回、右側顳上回、左側前扣帶回（P<0.01）。紅色部分代表ALFF升高腦區：左側枕葉、左側小腦后葉（P<0.01）。箭頭所示的區域為左側前扣帶回。右側色帶表示t值。

表2 酒依賴組與對照組神經心理測評成績

本研究發現戒斷期酒依賴患者在靜息狀態下存在額葉、顳葉、扣帶回、枕葉，以及小腦功能異常。額葉是大腦半球主要功能區之一，它與多個腦區相互作用共同完成許多大腦高級認知活動[14]。有研究顯示慢性酒精中毒會破壞大腦神經網絡，尤其以額葉皮質損傷最為嚴重[14]。同嚴定芳等[15]研究一致，本研究發現酒依賴患者雙側額葉ALFF降低，這種改變可能導致酒依賴患者決策、情緒處理功能出現障礙。顳葉與記憶、情感體驗有關。本研究發現顳葉ALFF降低，與WANG等[16]研究結果一致。顳葉功能改變或許與臨床上酒依賴患者記憶下降、情緒不穩等有關。前扣帶回主要參與最佳決策、行為適應及對行動成果評價等過程[17]。HU等[18]對26例酒依賴患者進行rs-fMRI發現其前扣帶回功能減弱。本研究支持這一結果。但既往也有研究顯示靜息態下酒依賴患者前扣帶回ALFF升高[19]。考慮研究結果不一致的原因可能是受試者臨床特征、研究分析方法不同。枕葉是視覺中樞所在，主要負責處理視覺信息等。本研究發現患者枕葉ALFF值增加，考慮其枕葉腦區功能活動增強。但WANG等[16]研究發現酒依賴患者枕葉功能活動減弱。由于目前相關研究較少，酒依賴患者枕葉腦區活動的改變有待進一挖掘。小腦后葉與神經功能調節以及運動、情緒協調等過程有關[19]。LIU等[4]對酒依賴患者進行rs-fMRI研究，發現受試者小腦ALFF值升高。目前研究表明小腦在認知功能調節上發揮重要作用[20]。本研究發現小腦后葉ALFF值升高，考慮此處神經元自發活動增強說明小腦可能具有代償作用，在一定程度上調節認知功能。

本研究還發現酒依賴患者右側額葉腦區ALFF改變與語言功能異常有關。既往有研究發現酒依賴患者存在右側前額葉功能降低，與記憶功能下降有關[21]。結論不一可能是由于額葉皮質的各個區域對多項認知功能有調節作用，該腦區活動改變可能會出現一系列認知功能改變[22-23]。但其他腦區（顳葉、扣帶回、枕葉、小腦）ALFF值與多項神經心理測評得分均未發現相關性，與既往研究結果存在差異。CAMCHONG等[24]認為前扣帶回皮質功能與執行任務績效存在相關性。一項關于莫達非尼對認知功能改善作用的研究發現，酒依賴患者執行功能改善的同時，前額葉及扣帶回腦區功能增強[25]，考慮上述兩個腦區功能活動與執行功能存在相關。也有研究顯示楔葉ALFF值與語言功能改變存在關聯[26]。分析目前各研究結果不一致的原因主要在于大腦網絡具有高度復雜性，且認知功能的形成需要多個大腦網絡相互作用。如KENSINGER等[27]研究發現前額葉—海馬、頂葉—額葉及海馬—杏仁核等多個網絡共同參與記憶的形成。再者酒依賴患者臨床特征不同，既往飲酒及治療狀況差異也會導致研究結果不一致。

總之本研究發現男性酒依賴患者戒斷期在靜息態下存在雙側額葉、右側顳葉、左側前扣帶回、左側枕葉、左側小腦等腦區功能活動異常，且右側額葉腦區功能活動改變與語言功能異常有相關性。本研究不足之處主要在于為橫斷面研究且樣本量較小。在以后的研究中應擴大樣本量，進一步縱向隨訪酒依賴患者整個病程的腦影像及神經心理學表現，更好地為臨床工作提供理論依據。