腦梗死靜脈溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型建立☆

王闖 于正濤 陳偉明

腦梗死 （cerebral infarction）也稱缺血性腦卒中，是由于腦血管病變引起的神經(jīng)功能損傷的臨床綜合征[1]。雖然腦卒中的治療方式越來越多，但是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)報(bào)道抗血小板治療、溶栓治療及卒中單元對(duì)缺血性腦卒中療效確切[2]，其中溶栓治療能夠快速疏通閉塞的血管[3]。靜脈溶栓作為急性缺血性卒中最有效治療方式之一，在臨床實(shí)踐應(yīng)用的最大風(fēng)險(xiǎn)為顱內(nèi)出血[4]，顱內(nèi)出血分為無癥狀顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血。無癥狀顱內(nèi)出血后一般不會(huì)伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，不會(huì)對(duì)患者的后續(xù)治療造成太大影響[5]。然而一旦發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血可能會(huì)伴隨嚴(yán)重的占位效應(yīng)，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[6]。靜脈溶栓后顱內(nèi)出血同自發(fā)性腦出血相比，其癥狀更重且出血體積更大[7]。靜脈溶栓后進(jìn)行顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)篩查，對(duì)于急性腦卒中患者的搶救工作和生命質(zhì)量有著重要的意義。回顧分析2017年1月至2019年1月我院262例行靜脈溶栓治療腦梗死患者臨床資料，試建立腦梗死患者靜脈溶栓顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]中關(guān)于急性缺血性腦卒中臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過MRI或CT排除出血且接受靜脈溶栓治療的患者；②年齡≥18歲；③急性缺血性發(fā)作6 h內(nèi)入院；④經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過[批件號(hào)：中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院（2016）倫申試驗(yàn)第（78）號(hào)]，有知情同意過程且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者基本資料或者病歷信息不全；②有精神病史或者無認(rèn)知功能患者；③凝血功能障礙者。262例接受靜脈溶栓患者中，男 152例，女 110例；年齡 36～74歲，平均（56±8）歲。腦出血符合2014年版《中國腦出血診治指南》[9]中關(guān)于腦出血臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)。靜脈溶栓治療后發(fā)生腦出血患者64例（24.42%），靜脈溶栓治療后未發(fā)生腦出血患者198例。

1.2 觀察指標(biāo)回顧性分析所有納入患者的臨床基本信息及溶栓治療相關(guān)資料。臨床基本信息包括年齡、BMI、性別、高血脂、高血壓、糖尿病、腎功能異常、吸煙史、既往房顫史及既往顱部手術(shù)史。溶栓治療相關(guān)資料包括給藥時(shí)間 （發(fā)病至給予溶栓藥的時(shí)間段）、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓藥的劑量、溶栓時(shí)合并用藥、腦白質(zhì)疏松癥及早期CT異常。

1.3 溶栓治療方案所有受試者在發(fā)生急性缺血性卒中6 h內(nèi)行rt-PA治療，按照0.9 mg/kg計(jì)算使用劑量，先使用10%總劑量在1 min內(nèi)給予靜脈注射，剩下的90%在1 h內(nèi)給予靜脈滴注。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素選用logistic回歸方程，列線圖采用R（R3.5.3）軟件包，應(yīng)用 rms程序包，建立列線圖預(yù)測(cè)模型。同時(shí)應(yīng)用caret程序包進(jìn)行Bootstrap法做內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）。采用ROCR及rms程序包作ROC曲線。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 靜脈溶栓后顱內(nèi)出血單因素分析結(jié)果兩組早期CT異常、BMI、性別、高血脂、糖尿病、腎功能異常、吸煙史、既往房顫史及既往顱部手術(shù)史均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組年齡、高血壓、給藥時(shí)間、是否大面積腦梗死、溶栓前 NIHSS評(píng)分、溶栓藥的劑量、溶栓時(shí)合并用藥及腦白質(zhì)疏松癥差異差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血單因素分析

2.2 靜脈溶栓后顱內(nèi)出血多因素logistic回歸分析結(jié)果根據(jù)單因素分析結(jié)果，對(duì)年齡、高血壓、給藥時(shí)間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓藥的劑量、溶栓時(shí)合并用藥及腦白質(zhì)疏松癥作二元logistic回歸分析，結(jié)果表明：年齡、給藥時(shí)間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓時(shí)合并用藥及腦白質(zhì)疏松癥為腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.3 腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立基于年齡、給藥時(shí)間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓時(shí)合并用藥、腦白質(zhì)疏松癥6項(xiàng)腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，見圖1。并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，見圖2，預(yù)測(cè)值同實(shí)測(cè)值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力，同時(shí)使用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，C-index 指數(shù)高達(dá) 0.758（95%CI：0.724～0.792），見圖 3，說明本研究列線圖模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

3 討論

國內(nèi)研究報(bào)道顯示一般腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率在18.99%～28.33%[10]，本研究262例患者中，顱內(nèi)出血發(fā)生率為24.42%，與國內(nèi)關(guān)于腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率報(bào)道一致。根據(jù)以往研究報(bào)道的腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血危險(xiǎn)因素及臨床工作經(jīng)驗(yàn)，較為全面篩選出腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示：年齡、給藥時(shí)間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓時(shí)合并用藥及腦白質(zhì)疏松癥為腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，腦梗死患者年齡每增加10歲，其靜脈溶栓后出血率提高1.3%，證實(shí)其年齡為靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素[11]，與本文的研究結(jié)果一致。早期推薦使用靜脈溶栓治療腦梗死患者的時(shí)間即為3 h內(nèi)，嚴(yán)格在時(shí)間窗內(nèi)（3 h內(nèi)）給藥出血發(fā)生率一般低于10%[12]。本研究結(jié)果表明給藥時(shí)間與靜脈溶栓后顱內(nèi)出血密切相關(guān)，且本研究的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較大可能是由于種種條件限制所致治療時(shí)機(jī)超過最佳時(shí)間窗，造成了顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的增高。腦組織大面積缺氧缺血容易發(fā)生腦水腫，進(jìn)一步影響梗死灶附近組織的毛細(xì)血管，引起血管壁內(nèi)皮損傷及缺血壞死。隨著靜脈溶栓治療過程中腦水腫消退，開放側(cè)支循環(huán)，這時(shí)候壞死的毛細(xì)血管就會(huì)破裂，造成梗死灶附近點(diǎn)片狀出血[13]。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測(cè)腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的列線圖

圖2 預(yù)測(cè)腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血列線圖模型驗(yàn)證

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的ROC曲線

本研究結(jié)果同時(shí)還提示溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓時(shí)合并用藥及腦白質(zhì)疏松癥同腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血密切相關(guān)。NIHSS評(píng)分是美國國立衛(wèi)生院用于評(píng)價(jià)卒中患者病情的量表，已廣泛應(yīng)用于腦梗死患者預(yù)后的評(píng)估。肝素等抗凝藥物能夠加重出血風(fēng)險(xiǎn)，因此根據(jù)本研究結(jié)果不建議在溶栓治療的同時(shí)使用肝素和阿司匹林等抗凝藥物。張潔茵等[14]證實(shí)腦白質(zhì)疏松患者采用溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化率增高，腦白質(zhì)疏松程度是腦梗死患者溶栓后顱內(nèi)出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，與本研究報(bào)道一致。

列線圖又稱諾莫圖（Nomogram圖）常被用于表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各變量之間的關(guān)系。本研究根據(jù)篩選的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了列線圖模型，醫(yī)務(wù)人員可以根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分預(yù)測(cè)腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血綜合征風(fēng)險(xiǎn)，提前做好靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的預(yù)防工作。以往的研究模型都是公式化，很難應(yīng)用于臨床實(shí)際過程中，本研究的列線圖模型簡(jiǎn)單易懂，自明性較強(qiáng)，具有較高的臨床實(shí)踐價(jià)值。

綜上所述，對(duì)腦梗死患者靜脈溶栓后及時(shí)的考慮年齡、給藥時(shí)間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓時(shí)合并用藥及腦白質(zhì)疏松癥等因素綜合評(píng)估腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率，能夠提高對(duì)腦梗死患者靜脈溶栓后繼發(fā)顱內(nèi)出血的診斷效能，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣使用。