血清sTWEAK和MMP-9在急性ST段抬高型心肌梗死患者中的表達及其與預后的關系

段秋艷，杜秋紅，宋文玲，蘇嘉利，徐萍

（ 沈陽醫學院 1. 研究生院，沈陽 110034； 2. 附屬第二醫院心內科，沈陽 110002）

急性ST段抬高型心肌梗死 （ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI） 是心血管疾病死亡的主要原因之一。其大多數情況下是由薄帽纖維粥樣瘤破裂引起的，并且斑塊中含有促凝血物質，暴露于循環血液引發血小板聚集、凝血酶生成和纖維蛋白沉積，最終導致冠狀動脈血栓形成，冠狀動脈血管持久完全閉塞，造成急性心肌梗死［1］。STEMI是心內科急危重癥，病情兇險且易被誤診，并且伴隨遠期一系列并發癥的不可控性，嚴重威及生命。炎癥反應在STEMI的各種損傷因素中起關鍵作用。已有研究顯示，可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子 （soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK） 是腫瘤壞死因子家族成員之一，在炎癥、過氧化損傷以及血栓形成等病理過程中可升高。基質金屬蛋白酶-9 （matrix metalloproteinase-9，MMP-9） 是基質金屬蛋白酶家族重要成員，研究［2］表明，MMP-9在動脈粥樣硬化斑塊中表達，在不穩定斑塊中顯著增加，在心肌梗死后幾分鐘內MMP-9水平就會升高，并在心肌梗死1周內保持增高的趨勢。本研究的目的是探討sTWEAK、MMP-9與STEMI發生、病情嚴重程度以及預后的關系，從而提高STMEI的檢出率，及時治療，改善遠期預后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續選擇2017年6月至2018年6月間于沈陽醫學院附屬第二醫院經冠狀動脈造影術診斷明確的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者120例，其中STEMI組40例，不穩定型心絞痛 （unstable angina pectoris，UAP） 組40例，穩定型心絞痛 （stable angina pectoris，SAP） 組40例；選擇同期住院的經冠狀動脈造影或冠狀動脈CT確診的非冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者40例作為對照組。

入選標準： （1） STEMI的診斷標準根據歐洲心臟病學會2017版STEMI診斷和治療指南［3］； （2） UAP的診斷標準根據2016年中華醫學會心血管病學分會《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》［4］； （3） SAP組入選患者均為勞力性心絞痛，但無靜息性心絞痛，所有患者造影至少有一支冠狀動脈腔狹窄直徑≥70%，且運動實驗證實有心肌缺血證據； （4） 非冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者經冠狀動脈造影術或冠狀動脈CT檢查后3支主要大血管狹窄或閉塞＜50%； （5） 本研究通過倫理協會批準，所有患者均知情并簽署同意書。

排除標準： （1） 患有自身免疫性疾病及使用免疫抑制劑； （2） 患有急慢性感染性疾病； （3） 患有惡性腫瘤； （4） 患有腎臟慢性疾病或損傷； （5） 患有凝血或溶血性疾病； （6） 患有外周血管疾病。

1.2 方法

所有患者入院后立即收集血液標本。所有血液標本用無菌管收集，2～8 ℃條件下3 000 r/min離心20 min，采用ELISA檢測sTWEAK及MMP-9濃度。試劑盒購自江蘇晶美生物有限公司。其余血液化驗結果均來自本院化驗室。

1.3 觀察指標

觀察所有患者血清sTWEAK及MMP-9濃度。通過定期門診隨診或電話隨訪，記錄患者出院后3個月內主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）的發生情況，包括梗死后心絞痛、心力衰竭、靶血管再次血運重建、心源性休克或死亡等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 患者一般臨床資料的比較

各組患者的性別、年齡、血壓、血糖、血脂、吸煙史、腦卒中史等一般臨床資料比較，差異無統計學意義 （均P ＞ 0.05），見表1。

2.2 血清sTWEAK和MMP-9水平比較

表1 各組患者一般臨床資料的比較Tab.1 Baseline data for each group

STEMI組患者的血清sTWEAK和MMP-9水平顯著高于UAP組、SAP組及對照組，差異有統計學意義 （P ＜ 0.05）。UAP組、SAP組和對照組3組比較，血清sTWEAK和MMP-9水平的差異無統計學意義 （均P ＞ 0.05）。見表2。

2.3 STEMI相關因素的logistic回歸分析

表2 各組血清sTWEAK和MMP-9水平比較Tab.2 Serum sTWEAK and MMP-9 levels in each group

對STEMI相關因素進行logistic 回歸分析，結果顯示sTWEAK、MMP-9均可能是STEMI的危險因素 （P ＜ 0.05）。見表3。

2.4 sTWEAK濃度與MACE的關系

表3 STEMI相關因素的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of STEMI-related factors

對納入的120例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者均隨訪觀察3個月。采用受試者操作特征 （receiver operator characteristic，ROC） 曲 線 （ROC曲 線下面積=0.897，P ＜ 0.05，截斷值=49.53 pg/mL，敏感度為0.86，特異度為0.79） 將sTWEAK濃度分為高水平組 （n = 49） 和低水平組 （n = 71）。不同sTWEAK水平的患者共發生MACE 14例，其中sTWEAK高水平組再發心絞痛8例，心肌梗死2例，心力衰竭1例，心源性死亡1例；sTWEAK低水平組再發心絞痛2例。sTWEAK高水平組和低水平組MACE發生率分別為24.49% （12/49） 和2.82% （2/71），差異有統計學意義 （χ2=13.214，P ＜ 0.05）。

2.5 MMP-9濃度與MACE的關系

對納入的120例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者均隨訪觀察3個月。采用ROC曲線 （ROC曲線下面積=0.913，P ＜ 0.05，截斷值=557.62 μg/L，敏感度為0.85，特異度為0.87） 將MMP-9濃度分為高水平組 （n = 53） 和低水平組 （n = 67）。不同MMP-9水平的患者共發生MACE 13例，其中MMP-9高水平組再發心絞痛8例，心肌梗死1例，心力衰竭1例；MMP-9低水平組再發心絞痛2例，心肌梗死1例。MMP-9高水平組和低水平組MACE發生率分別為18.87% （10/53） 和4.48% （3/67），差異有統計學意義 （χ2=6.344，P ＜ 0.05）。

3 討論

冠狀動脈疾病是嚴重危害人類健康的疾病，急性心肌梗死是人類心血管疾病死亡的主要原因之一［5］。炎癥反應是心肌梗死早期的主要病理過程。研究［6］表明，炎性細胞因子可以擴大梗死面積，并在心室重構、心力衰竭的發生和發展中起重要作用。腫瘤壞死因子-α引起強烈的局部血管炎癥和內皮依賴性血管舒張的嚴重抑制［7］。

sTWEAK作為腫瘤壞死因子中的一員，在心血管系統可表達于心肌細胞、內皮細胞和平滑肌細胞，它通過自身受體成纖維細胞生長因子-誘導型14在人類動脈粥樣硬化斑塊與血管細胞的不同區域中表達，參與細胞增殖、遷移、分化、凋亡和增加血管炎癥反應等病理過程［8］。MMP-9的主要功能是降解細胞外基質，在心血管系統中被中性粒細胞、巨噬細胞和成纖維細胞釋放，促進基底膜的破裂，其蛋白水解酶活性分解斑塊纖維帽中的蛋白成分，促進動脈粥樣硬化的發展，也是發生STEMI的潛在危險因素［9］。且MMP-9的表達與心肌受損程度相關，其對STEMI患者的不良預后有一定的預測價值［10］。

本研究中，sTWEAK及MMP-9濃度在STEMI組中最高，顯著高于UAP組、SAP組和對照組，而UAP組、SAP組和對照組3組間的水平并無統計學差異。已有研究［11］顯示，sTWEAK可作為標志物診斷和判斷STEMI病情嚴重程度，但它在不同類型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中血濃度變化情況及病理機制不同，sTWEAK在STEMI患者中升高，入院時升高的sTWEAK 水平預示著STEMI患者短期預后不良且與住院時間的長短顯著相關，這一結果與本研究一致。ZHANG等［12］的研究也表明sTWEAK在STEMI患者中升高，在無臨床癥狀的動脈粥樣硬化 、穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血液中濃度較低。本研究中，STEMI組中sTWEAK及MMP-9濃度呈正相關，推測可能與以下方面有關：一方面，二者都是炎性細胞因子，參與動脈粥樣硬化的形成；另一方面，sTWEAK可從基因水平促進MMP-9表達。logistic回歸分析顯示二者均可能是STEMI的危險因素，說明sTWEAK和MMP-9可作為臨床表現前預測心血管風險的生物標志物，與FERNANDEZ-LASO等［13］和段霄燕等［14］的研究結果一致。

通過隨訪研究發現，血清sTWEAK及MMP-9濃度與患者出院后MACE發生率可能呈正相關。ZHU等［15］在對入院時MMP-9水平對STEMI后接受經皮冠狀動脈介入治療的患者院內死亡率的預測價值的調查中，得出較高的MMP-9水平是急性心肌梗死患者院內死亡的獨立預測因子這一結論。SIM等［16］的研究也表明MMP-9可預測心血管死亡和心力衰竭。同時本研究表明，患者血液循環中sTWEAK、MMP-9水平對于預測患者的嚴重程度及預后有著重要作用。盡管臨床醫生已經意識到炎癥對動脈粥樣硬化的發展和血栓形成事件的重要性，但是并未關注用于治療動脈粥樣硬化的靶向抗炎療法。未來希望臨床醫生可以為STEMI患者的診治提供新思路。本研究尚存在一些不足，如樣本量小，缺乏大規模的隨機對照研究證實試驗結果，以及精確定義sTWEAK作為心肌梗死預后標志物的潛在作用［17］。

綜上所述，入院時血清sTWEAK、MMP-9濃度對STEMI患者的嚴重程度分層和預后有預測意義，其濃度越高，病情越重，發生MACE的可能性越大，預后更差。