淋巴血管間隙浸潤與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的相關(guān)性研究

楊倩 周懷君 凌靜嫻 李榮 韓克 朱湘虹 湯曉秋

[摘要] 目的 研究淋巴血管間隙浸潤（LVSI）的子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特征，以及與預(yù)后的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2007年1月～2017年12月在南京鼓樓醫(yī)院治療的671例子宮內(nèi)膜癌患者的病例資料，其中LVSI陽性組120例，LVSI陰性組551例;分析患者的臨床病理信息，建立Kaplan-Meier曲線，并進(jìn)行單因素和多因素分析。結(jié)果 與LVSI陰性組比較，LVSI陽性組已絕經(jīng)、手術(shù)病理期別晚、深肌層浸潤、組織分化差、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)生復(fù)發(fā)及死亡患者占比升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組有內(nèi)科合并癥（高血壓、糖尿病）或子宮肌瘤患者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05 ）。多因素分析結(jié)果顯示，宮頸間質(zhì)累及（OR = 0.342， 95%CI：0.134～0.873，P < 0.05）、LVSI（OR = 0.110，95%CI：0.051～0.238，P < 0.01）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān);生存率分析結(jié)果表明，在LVSI陽性的患者中，總生存率和無復(fù)發(fā)生存率均顯著降低（P < 0.05）;COX回歸結(jié)果顯示，手術(shù)期別晚、非內(nèi)膜樣癌、LVSI影響子宮內(nèi)膜癌患者的生存時(shí)間及結(jié)局（P < 0.05）。 結(jié)論 LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素;LVSI是子宮內(nèi)膜癌不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜癌;淋巴血管間隙浸潤;Kaplan-Meier曲線

[中圖分類號(hào)] R737.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（b）-0091-04

Correlation between lymphovascular space invasion and prognosis of endometrial carcinoma

YANG Qian1，2? ?ZHOU Huaijun1，3? ?LING Jingxian3? ?LI Rong3? ?HAN Ke3? ?ZHU Xianghong3? ?TANG Xiaoqiu3

1.Drum Tower Clinical Medical College of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210008， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Nanjing Pukou Hospital， Jiangsu Province， Nanjing? ?210031， China; 3.Department of Gynecology， Nanjing Drum Tower Hospital， Jiangsu Province， Nanjing? ?210008， China

[Abstract] Objective To study the clinicopathological features and prognosis of endometrial carcinoma with lymphovascular space invasion （LVSI）. Methods The data of 671 cases of endometrial carcinoma treated in Nanjing Drum Tower Hospital from January 2007 to December 2017 was retrospectively analyzed， including 120 cases in LVSI positive group and 551 cases in LVSI negative group. The clinicopathological information of patients was analyzed， and Kaplan-Meier curves were established. Univariate and multivariate analyses were performed. Results Compared with LVSI negative group， LVSI positive group was significantly higher in proporation of patients with menopause， late stage of operation and pathology， infiltration of deep muscle layer， poor tissue differentiation， lymph node metastasis， recurrence and death， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistical difference between the two groups in the proporation of patients with medical complications of hypertension， diabetes and uterine leiomyoma （P > 0.05）. Multivariate analysis showed that cervical stroma involvement （OR = 0.342， 95%CI： 0.134-0.873， P < 0.05） and LVSI （OR = 0.110， 95%CI： 0.051-0.238， P < 0.01） were significantly correlated with lymph node metastasis. Survival rate analysis showed that both OS and RFS were significantly decreased in LVSI positive patients （P < 0.05）. The results of COX regression showed that the survival time and outcome of endometrial carcinoma were affected by the late stage of operation and pathology， the nonendometrial carcinoma and LVSI （P < 0. 05）. Conclusion LVSI is closely related to lymph node metastasis and may be an important predictor of lymph node metastasis. LVSI is an important risk factor for poor prognosis of endometrial carcinoma.

[Key words] Endometrial carcinoma; Lymphovascular space invasion; Kaplan-meier curve

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，占女性惡性腫瘤的7%，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%[1]，且發(fā)病率越來越高。有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，淋巴血管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）是子宮內(nèi)膜癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立影響因素[2-4]，該指標(biāo)可作為子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后進(jìn)行輔助治療的重要參考指征。因此，本項(xiàng)研究選取南京鼓樓醫(yī)院671例子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)LVSI的特征，分析其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，評(píng)估其在子宮內(nèi)膜癌術(shù)后治療及預(yù)后診斷中的重要臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2017年12月在南京鼓樓醫(yī)院婦科治療的、有完整的臨床病理資料的、經(jīng)術(shù)后病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜癌的671例患者的臨床資料，其中有完整隨訪資料的是555例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似病例，缺少術(shù)后病理學(xué)證實(shí)診斷;②術(shù)前接受過放化療或激素治療以及此次于南京鼓樓醫(yī)院行再次手術(shù)治療的病例;③子宮內(nèi)膜癌為轉(zhuǎn)移性癌的病例;④臨床、病理資料缺失的病例。671例患者中有LVSI的120例，占17.9%。統(tǒng)計(jì)相關(guān)臨床病理資料：發(fā)病年齡、絕經(jīng)情況、內(nèi)科合并癥（高血壓、糖尿病史）、子宮肌瘤、手術(shù)病理分期期別、組織病理類型、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后是否復(fù)發(fā)以及復(fù)發(fā)的時(shí)間、部位以及生存結(jié)局狀態(tài)等。

1.2 方法

根據(jù)《WHO子宮體腫瘤組織學(xué)分類（2014）》[5-6]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分型，將子宮內(nèi)膜癌分為內(nèi)膜樣癌和非內(nèi)膜樣癌，非內(nèi)膜樣癌中的漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌等歸屬組織低分化類[7];手術(shù)病理分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO 2009）最新分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[8]。隨訪采用門診及電話隨訪相結(jié)合，截至2018年4月1日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)及Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用單因素、多因素的COX回歸分析方法及Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，建立Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存率分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LVSI與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床病理特征的關(guān)系

671例子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病的中位年齡是57.35歲（24～88歲），術(shù)后常規(guī)病理報(bào)告證實(shí)120例伴有LVSI，陽性率為17.9%（120/671）。671例患者中成功隨訪的有555例，術(shù)后復(fù)發(fā)82例，術(shù)后死亡52例;絕經(jīng)、手術(shù)病理分期Ⅲ～Ⅳ期、組織分化程度差（中、低分化）、非內(nèi)膜樣癌以及淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者，容易同時(shí)發(fā)生LVSI（P < 0.05）。與LVSI陰性組比較，LVSI陽性組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及死亡率顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;兩組在是否有子宮肌瘤及內(nèi)科合并癥（高血壓、糖尿病）方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡的重要危險(xiǎn)因素，通過單因素條件的Logistic回歸篩選出與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素分別有肌層浸潤、宮頸間質(zhì)累及、LVSI、年齡≥65歲，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示宮頸間質(zhì)累及、LVSI是子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素（P < 0.05）。見表2。

2.3 有LVSI和無LVSI的子宮內(nèi)膜癌患者生存率比較

隨訪成功的555例子宮內(nèi)膜癌病例，術(shù)后復(fù)發(fā)82例，術(shù)后死亡52例，采用Kaplan-Meier曲線和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，分別計(jì)算有LVSI、無LVSI患者的5年總體生存率（OS）及無復(fù)發(fā)生存率（RFS），并評(píng)估其差異性。結(jié)果提示，無LVSI組5年OS為92.194%，LVSI組5年OS為70.995%（P < 0.001），見圖1。無LVSI組5年RFS為88.938%，LVSI組5年RFS為61.658%。（P < 0.001），見圖2。

2.4? 555例子宮內(nèi)膜癌的OS和RFS的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

采用單因素Cox回歸方法分析影響OS和RFS的相關(guān)因素，結(jié)果顯示年齡≥65歲、LVSI、非內(nèi)膜樣癌、手術(shù)期別晚（Ⅲ～Ⅳ期）與內(nèi)膜癌RFS增高明顯相關(guān)（P < 0.01）。見表3。將這些因素應(yīng)用于多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示手術(shù)期別晚、非內(nèi)膜樣癌、LVSI陽性與RFS增高顯著相關(guān)（P < 0.01）;而年齡≥65歲、非內(nèi)膜樣癌、手術(shù)期別晚與總體OS下降顯著相關(guān)（P < 0.05）。見表4。

3 討論

LVSI又稱脈管浸潤，即脈管內(nèi)可見癌栓，包括淋巴管壁或血管壁上有癌細(xì)胞，常提示癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，表明其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率大[9-10]，多項(xiàng)研究證明，子宮內(nèi)膜癌的LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]，LVSI能更早地提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在危險(xiǎn)，是影響內(nèi)膜癌預(yù)后的獨(dú)立因素[2-4，10]。本研究結(jié)果顯示，在已絕經(jīng)、手術(shù)病理分期在Ⅲ～Ⅳ期、組織分化程度差、特殊類型內(nèi)膜癌以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者中發(fā)生LVSI陽性占比顯著增高。82例術(shù)后復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者中，伴LVSI陽性者32例（33.7%）;發(fā)生死亡的52例子宮內(nèi)膜癌患者中，LVSI陽性者22例（23.2%），提示LVSI子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后有著顯著的高復(fù)發(fā)率及高死亡率。這與既往國外的研究[11-15]結(jié)果相一致。

眾所周知，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌已知的不良預(yù)后因素[16-18]，本次研究采用單因素、多因素多層分析的方法，對(duì)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素進(jìn)行比較，結(jié)果提示發(fā)生宮頸間質(zhì)累及、發(fā)生LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本次研究的病例中，淋巴結(jié)陽性的38例患者中，LVSI陽性者25例，占65.8%，LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)度高，是其重要預(yù)測因素。數(shù)位學(xué)者對(duì)于LVSI在早期子宮內(nèi)膜癌中的預(yù)后意義進(jìn)行過一系列的研究，總結(jié)出LVSI在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期內(nèi)膜癌中，其OS有顯著差異[19-20]。Jorge等[21]也指出對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者，LVSI是OS降低的顯著指標(biāo);另一項(xiàng)研究[22]也證實(shí)，對(duì)于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，LVSI是疾病復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子。本次回顧的病例資料中，淋巴結(jié)陰性633例，發(fā)生LVSI者95例，占15%，同樣對(duì)其進(jìn)行生存率分析，顯示在淋巴結(jié)陰性的有LVSI內(nèi)膜癌患者的OS和RFS均明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后中均具有重要價(jià)值。

通過對(duì)影響生存率及復(fù)發(fā)率的單因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)，LVSI作為一個(gè)單一的預(yù)后因素也與復(fù)發(fā)時(shí)間縮短和OS下降顯著相關(guān);在多因素分析中，其他因素（如年齡≥65歲、合并基礎(chǔ)疾病、手術(shù)分期、腫瘤組織類型、腫瘤組織分化程度）進(jìn)行調(diào)整后，LVSI是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素，但不會(huì)導(dǎo)致明顯OS的下降，分析此結(jié)果的出現(xiàn)，與臨床治療中LVSI已成為醫(yī)生判斷術(shù)后復(fù)發(fā)重要的危險(xiǎn)指標(biāo)，在手術(shù)后即聯(lián)合進(jìn)一步輔助治療，故對(duì)本研究中的統(tǒng)計(jì)資料進(jìn)行的多因素分析中，LVSI對(duì)OS下降的影響不明顯;而年齡≥65歲對(duì)術(shù)后RFS升高影響小，但在OS下降的預(yù)測因素中占有重要作用，與高齡本身引起的自然死亡致OS下降有疊加效應(yīng)。

綜上所述，LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素;LVSI是子宮內(nèi)膜癌不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[22-23]，尤其對(duì)于早期、淋巴結(jié)陰性的子宮內(nèi)膜癌患者，進(jìn)行輔助治療的決策和術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、生存時(shí)間的評(píng)估等方面，LVSI的結(jié)果具有重要的指導(dǎo)作用。

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