利奈唑胺致重癥肺部感染病人血小板減少的危險(xiǎn)因素分析

劉曉慧，張贊玲，袁雪峰，湯渝玲，何鴿飛，張順芝，李燕飛

近年來，在臨床危重癥病人感染救治過程中，對于耐藥革蘭陽性菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的治療，臨床一線治療藥物有糖肽類藥物萬古霉素、替考拉寧。但是，由于萬古霉素組織穿透力不佳，有耳、腎毒性等毒副作用，而替考拉寧起效較慢，使該類藥物在治療重癥肺部感染時(shí)受到限制。利奈唑胺作為一種新型的全合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，肺組織濃度高，主要經(jīng)肝臟代謝，可用于腎功能不全的病人，可用于治療耐藥革蘭陽性球菌如肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等引起的重癥肺部感染［1-2］。利奈唑胺使用過程中可能出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)如血小板減少、貧血等，骨髓抑制發(fā)生率5%～10%［1］，由于該不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，如何早期識別影響因素，引起了廣大醫(yī)生、藥師的關(guān)注。目前國內(nèi)外研究中關(guān)于利奈唑胺致血小板減少的影響因素研究結(jié)果主要集中在年齡、基線血小板水平、白蛋白、肌酐清除率等臨床檢驗(yàn)指標(biāo)［3-15］，并未對某一項(xiàng)影響因素進(jìn)行深入探討。本文回顧性調(diào)查分析了173例使用利奈唑胺治療重癥肺部感染的病人資料，探討發(fā)生血小板減少癥的各項(xiàng)影響因素，并對血小板減少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測。

1 資料與方法

1.1一般資料采用回顧性橫斷面研究，收集2016年1月1日至2017年12月31日入住長沙市第一醫(yī)院診斷為重癥肺部感染接受利奈唑胺治療的全部住院病人資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷重癥肺部感染接受利奈唑胺注射液（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號15A09U18、15A17U34、15B23U22等；規(guī)格：0.6 g∶300 mL）、片劑（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號R35957，S12248，S25646等；規(guī)格：0.6 g）及序貫治療的全部住院病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜12歲；合并血液系統(tǒng)疾病（如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等）、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、肝母細(xì)胞瘤、急性重癥胰腺炎；接受化療或服用抗血小板藥物；用藥前血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，用藥持續(xù)時(shí)間＜72 h，或無用藥前血小板值，或＜3個血小板值檢測點(diǎn)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

1.2血小板減少評價(jià)血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)下降≥25%，并且最終計(jì)數(shù)＜100×109/L。

血小板下降分度標(biāo)準(zhǔn)：按照WHO“化療急性和亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)”，將血小板下降的程度分為五度，0度：≥100×109/L；Ⅰ度：（75～99）×109/L；Ⅱ度：（50～74）×109/L；Ⅲ度：（26～49）×109/L；Ⅳ度≤25×109/L［2］。

1.3方法將病人的一般資料、臨床特征和臨床結(jié)局等數(shù)據(jù)，錄入Excel表，進(jìn)行信息整理。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集納入研究對象的一般資料（性別、年齡、體質(zhì)量），診斷信息（感染診斷、合并其他感染部位、基礎(chǔ)疾病），用藥情況（藥品名稱、規(guī)格、用藥方法、用藥時(shí)間、合并用藥情況），用藥前血常規(guī)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能［總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素等］，腎功能（血清肌酐值，血清肌酐清除率）等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。采用logistic單因素和多因素回歸分析各變量對血小板減少癥的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1病例資料情況本研究共收集病例數(shù)據(jù)資料277例，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)收集有效病例173例，其中男性 138（79.8%）例，女性 35（20.2%）例，年齡（52.95±21.08）歲，范圍為26～93歲，用藥方案均為0.6 g，每12小時(shí)1次給藥，用藥時(shí)間（10.68±6.25）d，范圍為3～30 d。

2.2血小板減少癥發(fā)生率使用利奈唑胺致相關(guān)性血小板減少癥的有53例（30.6%），均發(fā)生在用藥過程中，有21例病人（39.6%）發(fā)生了Ⅲ度和Ⅳ度血小板下降。42例病人發(fā)生血小板減少后進(jìn)行了停藥處理，有37例恢復(fù)正常，停藥恢復(fù)時(shí)間為2～15 d。17例病人發(fā)生血小板減少后給予了重組人白細(xì)胞介素-11、輸注血小板治療。16例（30.2%）病人至出院血小板值未恢復(fù)正常。

2.3危險(xiǎn)因素分析

2.3.1血小板減少癥發(fā)生組與未發(fā)生組病人的主要觀察指標(biāo)比較 比較發(fā)生血小板減少癥和未發(fā)生組病人的13項(xiàng)基礎(chǔ)信息、臨床相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示年齡、用藥時(shí)間、用藥前血小板值、總蛋白、白蛋白、AST等6項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 應(yīng)用利奈唑胺治療重癥肺部感染病人血小板減少癥發(fā)生組與未發(fā)生組主要觀察指標(biāo)比較

2.3.2logistic回歸分析 采用logistic回歸方法，分別進(jìn)行表1所涉各指標(biāo)對血小板減少癥的影響分析，結(jié)果列于表2。

（1）單因素分析：顯示用藥時(shí)間、用藥前血小板值、總蛋白、白蛋白4項(xiàng)對發(fā)生血小板減少癥的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

（2）多因素分析（多因素logistic回歸）：采用逐步引入法，回歸方程納入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10，結(jié)果顯示，用藥時(shí)間是重癥肺部感染病人使用利奈唑胺發(fā)生血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.12；95%CI：1.05～1.20；P＜0.05），用藥前血小板值（OR=0.99；95%CI：0.98～0.99；P＜0.05）、用藥前白蛋白（OR=0.84；95%CI：0.77～0.93；P＜0.05）是發(fā)生血小板減少癥的獨(dú)立保護(hù)因素，結(jié)果見表2。

表2 應(yīng)用利奈唑胺治療重癥肺部感染病人與血小板減少癥相關(guān)的影響因素分析

2.4亞組分析將多因素分析中呈現(xiàn)顯著的3個指標(biāo)（用藥時(shí)間、用藥前白蛋白、血小板值）再次進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3，其中發(fā)生組多發(fā)生于用藥時(shí)間≥10 d，用藥前白蛋白值＜30 g/L，用藥前血小板值100×109/L～200×109/L。此結(jié)果再次佐證了影響因素分析的結(jié)果。

3 討論

3.1發(fā)生機(jī)制與發(fā)生率利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物，在治療重癥耐藥革蘭陽性球菌所致肺部感染中發(fā)揮了重要的作用。但是，使用中可能引起血小板減少、貧血等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制仍有待研究，主要有非免疫介導(dǎo)如骨髓抑制、抑制成熟巨核細(xì)胞的血小板釋放、氧化應(yīng)激刺激血小板消除；免疫介導(dǎo)增加血小板消除［16］。本組病例統(tǒng)計(jì)，利奈唑胺治療重癥肺部感染時(shí)發(fā)生血小板減少癥的發(fā)生率為30.6%，其中3.77%人發(fā)生嚴(yán)重血小板減少需要輸血。利奈唑胺相關(guān)性血小板減少癥的報(bào)道因人群和樣本量差異，其發(fā)生率從13.7%～48.75%各異［3-12］。而利奈唑胺說明書所報(bào)道的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，其出現(xiàn)明顯血小板減少（定義為低于正常值或基礎(chǔ)值的75%）僅為2.4%（0.3%～10.0%）［3］。這類差異考慮受到樣本量、納入人群病情嚴(yán)重程度等不確定因素以及對發(fā)生血小板減少癥定義的不同相關(guān)。

表3 應(yīng)用利奈唑胺治療重癥肺部感染病人血小板減少癥發(fā)生組與未發(fā)生組用藥時(shí)間、白蛋白、血小板比較/例

3.2危險(xiǎn)因素本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺部感染病人使用利奈唑胺是否發(fā)生血小板減少，比較年齡、用藥時(shí)間、用藥前血小板值、白蛋白、AST均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析提示用藥時(shí)間是重癥肺部感染病人使用利奈唑胺發(fā)生血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。發(fā)生組與非發(fā)生組在用藥時(shí)間是否大于10 d存在差異，關(guān)于利奈唑胺何時(shí)易出現(xiàn)血小板減少，說明書中指出治療＞28 d時(shí)出現(xiàn)貧血的病人百分比為12.3%，有研究顯示，利奈唑胺的使用時(shí)間＞10～14 d可增加發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。因此，我們認(rèn)為，在應(yīng)用利奈唑胺時(shí)間超過10 d以上的病人應(yīng)加強(qiáng)血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測。

本研究經(jīng)過多因素回歸分析提示用藥前白蛋白、用藥前血小板值是發(fā)生血小板減少癥的獨(dú)立保護(hù)因素。陳超等［3］通過研究認(rèn)為白蛋白水平與發(fā)生血小板減少免疫介導(dǎo)機(jī)制有關(guān)，基礎(chǔ)血小板值與利奈唑胺致血小板減少相關(guān)，國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)這一點(diǎn)［3-13］。因此，我們建議在應(yīng)用利奈唑胺期間對于合并低蛋白血癥病人、存在血液系統(tǒng)疾病如貧血、白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等，合并應(yīng)用對血小板計(jì)數(shù)或功能產(chǎn)生不良影響、能導(dǎo)致骨髓抑制的其他藥物時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測，謹(jǐn)慎用藥。

利奈唑胺說明書指出，腎功能不全、輕至中度肝功能不全病人無需調(diào)整劑量。本研究中，年齡、AST在應(yīng)用利奈唑胺后發(fā)生血小板減少的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是logistic回歸分析并未提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有文獻(xiàn)表明老年病人由于組織器官功能退化，易產(chǎn)生蓄積毒性，機(jī)體代謝速度減慢，應(yīng)用利奈唑胺后血小板減少的發(fā)生率升高［7-8］。已有研究指出肝功能ALT、AST、總膽紅素基線水平與發(fā)生血小板減少相關(guān)［3-4，8］。本研究使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率，作為評估病人腎功能的觀察指標(biāo)，該因素經(jīng)統(tǒng)計(jì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已有研究認(rèn)為腎功能對利奈唑胺所致血小板減少發(fā)生率有一定影響，特別是肌酐清除率≤50 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)［3，5-6，8，13-15］。因此，我們認(rèn)為對于中重度肝腎功能不全的病人、老年人可加強(qiáng)監(jiān)測。

3.3防治措施綜合說明書、文獻(xiàn)與本研究結(jié)果，接受利奈唑胺治療的病人應(yīng)在用藥期間每周、停藥后7 d內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測，密切關(guān)注血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)變化。特別是用藥前已有貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制，低蛋白血癥，嚴(yán)重肝、腎功能不全，接受治療10～14 d以上，合并應(yīng)用其他可降低血紅蛋白水平、抑制白細(xì)胞計(jì)數(shù)、對血小板計(jì)數(shù)或功能產(chǎn)生不良影響、能導(dǎo)致骨髓抑制的藥物的病人。對發(fā)生骨髓抑制的病人應(yīng)考慮停用利奈唑胺治療，有報(bào)道稱，可通過予靜脈用人免疫球蛋白治療免疫介導(dǎo)的血細(xì)胞減少癥［17］。

綜上所述，本研究中利奈唑胺相關(guān)血小板減少的發(fā)生率高于說明書刊載數(shù)據(jù)，對于用藥時(shí)間長、低蛋白血癥、用藥前血小板值低的病人，在用藥期間、之后7 d建議監(jiān)測血常規(guī)，關(guān)注血小板等計(jì)數(shù)變化。本研究因受到樣本量、入排標(biāo)準(zhǔn)、病情嚴(yán)重程度等不確定因素影響，結(jié)果與國內(nèi)外研究并不一致，利奈唑胺相關(guān)血小板減少的機(jī)制、影響因素、治療措施，仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。高濃度時(shí)利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低，亦為下一步做血藥濃度監(jiān)測來預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)提供了依據(jù)。