精神分裂癥住院病人應用阿立哌唑致錐體外系癥狀的影響因素

曹娟，黃書才，戴媛媛，蔡昌群，宋傳福，夏仲

阿立哌唑屬第二代抗精神病藥物，是目前臨床上治療精神分裂癥的一線藥物之一。與其它抗精神病藥物的作用機制不同，阿立哌唑可以部分激動多巴胺（DA）D2受體和5-羥色胺（5-HT）1A受體，又被稱作DA系統穩定劑［1-2］。臨床研究表明阿立哌唑不但對精神病性癥狀具有較好的療效，而且很少引起錐體外系癥狀（EPS）［3-6］。美國FDA批準的阿立哌唑的藥物說明書中指出短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療者報道的EPS發生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異［3］。但是在臨床實踐當中，我們發現阿立哌唑所致的EPS并不少見。因此本研究采用回顧性研究的方法，對精神分裂癥病人臨床治療中阿立哌唑所致EPS的發生率及影響因素作如下探討。

1 資料與方法

1.1一般資料以2014年3月至2018年12月于蕪湖市第四人民醫院住院治療的精神分裂癥病人作為研究對象。共納入309例（男性125例，女性184例）病人的資料進行研究分析。病人接受治療前已簽署知情同意書，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2納入標準（1）病人符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第5版（DSM-5）中精神分裂癥的診斷標準；（2）18～65歲；（3）住院期間單獨服用阿立哌唑治療；（4）病人資料中病史及病程記錄詳細且有副反應量表（TESS）評估。

1.3排除標準（1）在服用阿立哌唑前就已經存在EPS；（2）病人在EPS出現前合并使用其他抗精神病藥物、抗抑郁、心境穩定劑、苯二氮 類藥物及抗膽堿能藥物；（3）病人存在明確的心血管、內分泌及神經系統軀體疾病史。

1.4包含癥狀本研究中EPS的包含癥狀有（1）急性肌張力障礙；（2）靜坐不能；（3）類帕金森綜合征；（4）遲發型運動障礙。本研究中發生EPS的評判標準：（1）病程記錄中具有明確的EPS癥狀和體征記錄；（2）TESS量表神經系統及第33項評分在輕度以上。

1.5方法首先篩查單獨服用阿立哌唑治療的精神分裂癥病人的病歷資料，查閱病人入院記錄中一般人口學資料、現病史、既往史、體格檢查、首日TESS評估情況及三級查房診斷。根據入排標準，評估納入病人病歷資料中的一般人口學特征、臨床特征及用藥情況等，如性別、年齡、體質量、精神分裂癥總病程及是否首發、用藥時間、藥物劑量、藥物廠家及住院時長等。

1.6統計學方法采用SPSS 20.0進行統計學分析。部分定量資料不符合正態分布，故進行Mann-Whiteny U非參數檢驗，其它正態資料采用兩獨立樣本的t檢驗。定性資料進行χ2檢驗，二分類logistic回歸分析比較EPS與其影響因素之間的關系。均采用雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1EPS發生率309例單獨服用阿立哌唑的精神分裂癥病人的最短住院時間為23 d，最長住院時間為68月，其中有55例出現EPS，EPS的發生率為17.80%，女性病人發生率為15.76%（29/184），男性病人發生率為20.8%（26/125）。其中，38例病人出現類帕金森綜合征，16例病人出現靜坐不能，1例病人出現急性肌張力障礙，并未發現住院期間出現遲發型運動障礙的病人。

2.2出現EPS病人的臨床特征分析精神分裂癥病人單獨服用阿立哌唑后EPS發生率性別差異無統計學意義（P＞0.05），但男性病人出現EPS時的服藥劑量（22.77±5.04）mg顯著高于女性病人出現EPS時的服藥劑量（17.17±3.79）mg（Z=3.12，P＜0.01）。

出現EPS的病人的年齡及病程要顯著低于未出現EPS的病人（P＜0.05）；出現EPS病人的最大服藥劑量及每公斤體質量最大服藥劑量要顯著高于未出現EPS的病人（P＜0.05）；在初始服藥劑量方面，出現EPS病人組與未出現EPS病人組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3出現EPS的季節性差異分析將病人的服藥時間根據月份及當時的氣溫記錄劃分為春、夏、秋、冬四季，結果發現夏季服藥病人EPS的發生率顯著高于其它3個季節。見表2。

表2 單獨服用阿立哌唑治療的精神分裂癥病人309例不同季節錐體外系癥狀（EPS）發生率比較/例

2.4EPS相關影響因素的logistic回歸分析對EPS相關影響因素進行logistic回歸分析，采用向前條件法，因變量為年齡、既往是否服用抗精神病藥物、最大服藥劑量、每公斤體質量服藥劑量、開始服用阿立哌唑時的病程。α入=0.05，α出=0.10。logistic回歸分析發現，年齡及既往服用抗精神病藥物與EPS的發生呈顯著的負相關性（OR=0.953，P＜0.01；OR=0.279，P＜0.01）。而最大服藥劑量與每公斤體質量服藥劑量與EPS的發生呈顯著的正相關性，即最大服藥劑量越大、每公斤體質量服藥劑量越大，出現EPS的風險越大（分別為：OR=1.114，P＜0.05；OR=3.875，P＜0.05）；同時與其它3個季節相比，夏季服藥出現EPS的風險性也顯著增高（P＜0.05）。見表3。

表3 單獨服用阿立哌唑的精神分裂癥病人309例中發生錐體外系癥狀（EPS）55例的相關影響因素logistic回歸分析結果

3 討論

臨床上，阿立哌唑因可以較好改善病人精神癥狀和認知功能，且較少引起EPS而被視為治療精神分裂癥較為理想的藥物之一［7］。有研究指出阿立哌唑較少產生EPS，在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療報道的EPS發生率僅為6%，遠低于利培酮等其他多巴胺受體拮抗劑，與安慰劑相當［3］。其原因可能在于黑質-紋狀體通路中，阿立哌唑阻斷突觸前膜5-HT2A受體所介導的多巴胺脫抑制釋放現象并不明顯［8］，同時也有文獻指出只有當95%以上的紋狀體D2受體被阿立哌唑占據時才可能會發生EPS，而其它抗精神病藥與80%左右的紋狀體D2受體結合時便可能會誘發EPS［9］。但是本課題組發現阿立哌唑所致EPS在臨床上并不少見，并且國內外相關研究數據表明阿立哌唑所致EPS的發生率為15.8%～36.7%［10-13］。但是上述研究的樣本量較小（小于100例），得到的EPS發生率差別較大，并且少有研究對出現EPS的影響因素進行分析。因此本研究采用回顧性研究的方法，對較大樣本（309例）進行了分析研究，發現EPS的發生率為17.80%，與國內兩項相關研究得出的結果較為接近［10-11］。

表1 單獨服用阿立哌唑治療的精神分裂癥病人發生錐體外系癥狀（EPS）組與非EPS組一般臨床特征分析

與相關研究的結果相吻合［10］，本研究分析發現單獨服用阿立哌唑的精神分裂癥病人EPS發生率在性別上差異無統計學意義（男性20.8%比女性15.76%），但是需要注意的是男性病人出現EPS時的服藥劑量顯著高于女性病人，因此，尚不能明確同等劑量下EPS發生率的性別差異。本研究還發現年齡及既往服用其它抗精神病藥物可能是阿立哌唑所致EPS發生的一種保護性因素，這可以理解為病人年齡越大，則病程越長，既往服用其它抗精神病藥物的可能性越大，因此包括黒質-紋狀體在內的腦區DA受體的敏感性下降，產生耐受現象［14-15］，因此更不容易出現EPS。但是應該注意，病人年齡大并不能完全代表其病程長，同時存在病人首發年齡較大的可能性，該類病人往往服藥預后較好，服藥劑量也相對較小，因此產生副作用的風險相對減小。在本研究中，我們發現阿立哌唑所致EPS與藥物劑量有關：EPS病人組的最大服藥劑量及每公斤體質量服藥劑量均顯著高于未出現EPS病人組，但是logistic回歸分析發現每公斤體質量服藥劑量可能與EPS的發生更具相關性。這也提示在臨床用藥時，我們應該嚴格遵循個體化原則，通過體質量、年齡、性別等因素綜合考慮給藥劑量可能會更加有效地規避藥物不良反應。

此外，本研究的另外一項有意義的發現為夏季服用阿立哌唑的病人EPS的發生率顯著高于其它三個季節，出現這種現象可能有兩方面的原因，首先由于夏季氣溫較高，病人水分消耗增多，且多數精神分裂癥病人受癥狀或藥物的影響而水分攝入較少，從而導致血容量減少，體內血藥濃度相對升高；其次，阿立哌唑主要經細胞色素P450酶的N-脫烷基化、羥基化及脫氫作用在肝臟內代謝，而有研究則表明細胞色素P450酶參與了體溫調節的過程，依賴于細胞色素P450酶的單氧化酶參與了內源性解熱過程來維持體溫的內環境穩態系統［16-17］。因此夏季可能由于體溫調節而使參與藥物代謝的細胞色素P450酶相對減少，進而減慢藥物代謝速度，最后導致血藥濃度相對升高。血藥濃度的相對升高則會增加EPS等不良反應的發生風險。因此，本研究提示阿立哌唑的夏季給藥，需謹慎加量，緩慢滴定，定期監測阿立哌唑血藥濃度，密切注意觀察病人相關表現，以降低EPS發生的可能性。

當然本研究也存在局限之處，首先本研究為回顧性研究，盡管選擇病例客觀描述或數據作為研究資料，但是病程時長等數據仍可能存在一定回憶偏差；同時所有病例資料均取自同一精神病專科醫院，樣本的采集可能存在一定的地域性偏倚。