臨床藥師干預提升碳青霉烯類抗菌藥物合理使用效果分析

羅志紅，李新貴，陳慧穎，陳冠儒

2017年國家衛生計生委辦公廳發布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》（衛辦醫政發［2017］10號）［1］，要求高度重視抗菌藥物臨床應用管理工作，強化碳青霉烯類抗菌藥物及替加環素等特殊使用級抗菌藥物管理。2018年9月21日國衛辦醫發布《關于印發碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3個技術文件的通知》（衛辦醫政發［2018］822號）［2］，要求持續提高碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素等特殊使用級抗菌藥物的臨床應用水平，科學開展抗菌藥物臨床應用評價工作［3］。安徽省兒童醫院藥劑科臨床藥師按照國家文件要求，負責每月碳青霉烯類藥物臨床應用合理性點評，以促進碳青霉烯類藥物的臨床合理應用［4］。本研究就臨床藥師干預前后碳青霉烯類抗菌藥物使用情況進行分析，探討臨床藥師實施藥學干預后取得的成效，為提高臨床合理用藥水平提高參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇安徽省兒童醫院2017年8—12月（干預前）與1年后同期的資料2018年8—12月（干預后）進行比較。干預前后病兒年齡［（2.20±3.27）歲比（2.82±3.22）歲，t=1.34，P=0.183］、性別（男童比例66.00%比59.00%，χ2=1.05，P=0.307）、住院時間［（23.66±18.67）d比（21.63±14.49）d，t=0.86，P=0.391］均差異無統計學意義。

該院目前在用碳青霉烯類藥物品種包括美羅培南，亞胺培南西司他丁鈉和厄他培南3個品種。每月利用美康臨床藥學管理系統生成隨機數的方法隨機抽取該院使用碳青霉烯類抗菌藥物的住院病例各20例，干預前與干預后各共抽取100例。病兒監護人或其近親屬對所受治療知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2方法根據《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》（國衛辦醫函［2018］822號）［2］，設計碳青霉烯類抗菌藥品合理使用評價表，調查內容見表1。

住院病兒使用碳青霉烯類藥物的使用率：住院病兒使用碳青霉烯類藥物人數/同期住院病兒總人數；出院病兒碳青霉烯類抗菌藥物使用強度［DDDs·（100人）-1·d-1］［5］：出院病兒每100人1 d使用碳青霉烯類抗菌藥物的DDD數。其中DDDs為用藥頻度，DDD為限定日劑量。

表1 碳青霉烯合理用藥點評情況登記表

1.3臨床藥師干預措施藥劑科成立碳青霉烯類合理用藥質量控制（QC）小組，按照計劃階段（P）、實施階段（D）、檢查階段（C）和執行階段（A）4大步驟（PDCA）開展藥學干預工作［6-7］。小組組長為分管藥學及醫務的副院長，成員為抗菌藥物小組主要成員及臨床藥師。干預措施：（1）將特殊使用級抗菌藥物使用申請單（HIS版）與特殊使用級抗菌藥物會診單（紙質版）合二為一，統一模板特殊使用級抗菌藥物使用會診申請單，簡化醫師申請流程，便于醫師日常操作。（2）派駐專科臨床藥師，加強碳青霉烯類抗菌藥物合理使用的培訓和宣傳，參與科室病例討論，與醫師商討病兒藥物治療方案，協助醫師合理使用碳青霉烯類藥物。（3）每月對科室碳青霉烯類使用情況進行分析，并抽取20例病例就合理使用情況進行點評。專科臨床藥師點評后提交醫院處方點評專家組，終評結果直接與科室主任及住院總進行溝通反饋，結果上報醫務科，在醫院辦公自動化系統（OA）通報并納入科室績效考核，針對3次以上的問題醫師，分管院長約談科主任，仍不整改的，將停止處方權限3個月。

1.4統計學方法應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。干預前后兩組數據，計數資料以構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用±s表示，組間比較采用成組t檢驗。均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

合理使用率見表2。評價得分由干預前（74.45±7.26）分升高至干預后（94.70±5.31）分（t=22.51，P＜0.001）。住院病兒碳青霉烯類藥物使用率由干預前3.98%（653/16 407）下降到干預后2.03%（532/26 207）（χ2=141.92，P＜0.001）。出院病兒碳青霉烯類抗菌藥物使用強度由干預前（3.96±0.86）DDDs·（100人）-1·d-1降到（2.27±0.72）DDDs·（100人）-1·d-1（t=36.16，P＜0.001）。

表2 臨床藥師干預前后碳青霉烯類抗菌藥物合理率比較/%

3 討論

3.1適應證碳青霉烯類屬于β-內酰胺類抗菌藥物，主要是用于治療危重感染或初始抗菌藥物治療失敗的復雜感染的常用抗菌藥物［8］。適應證：多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴重感染；脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥病人；病原菌尚未查明的嚴重免疫缺陷病人感染的經驗治療［9］。由表2可見，該院在適應證方面干預前合理率86%，干預后合理率提高至98%，干預后仍有1例病例診斷急性支氣管炎，使用頭孢唑肟3 d后，病兒咳嗽未見好轉。兩肺有明顯濕啰音，血培養和痰培養結果未出，復查血常規18.24×109/L，較住院第1天17.56×109/L稍增高，C反應蛋白未明顯增高，醫師認為感染加重，調整美羅培南抗感染，點評結果，無更換碳青霉烯類藥物指征；另一例病兒診斷闌尾膿腫，行闌尾膿腫切除術，醫師經驗性給予厄他培南抗感染，術后膿液培養出銅綠假單胞菌，厄他培南繼續使用，使用1周后效果不佳，更換美羅培南抗感染，后治愈出院。點評結果：非發酵菌對厄他培南天然耐藥，醫師未根據藥敏結果及時更換抗菌藥物，不適宜。因此碳青霉烯類適應證仍需要加強醫師宣教，進一步加強碳青霉烯類合理用藥的管理。

3.2用法用量、溶媒選擇、聯合用藥情況因美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉說明書中不推薦用于3個月以下嬰兒，即無3個月以下推薦劑量，醫師對劑量掌握不清。由表2可知，干預前該院碳青霉烯類抗菌藥物單次劑量、溶液及配伍合理率為65%，其中以新生兒內科與新生兒外科中亞胺培南西司他丁鈉劑量問題尤為突出。亞胺培南西司他丁鈉劑量：新生兒，＜7 d新生兒，20 mg·kg-1·（12 h）-1；7～21 d新生兒，20 mg·kg-1·（8 h）-1；21～28 d 新生兒，20 mg·kg-1·（6 h）-1。兒童，1～3個月嬰兒，20 mg·kg-1·（6 h）-1；3個月至18歲或者體質量＜40 kg兒童，15 mg·kg-1·（6 h）-1（最大劑量500 mg）；體質量≥40 kg兒童，同成人用法用量，250～500 mg/6 h。本次調查發現干預前新生兒外科亞胺培南西司他丁鈉使用劑量為15 mg·kg-1·（6 h）-1，新生兒生理狀態特殊，肝腎功能發育不全，在使用抗菌藥物過程中，醫師應格外警惕［10］。經過臨床藥師參與新生兒外科早交班，對醫師進行培訓，干預后無一例單次劑量給藥錯誤。

溶媒選擇方面，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南說明書對溶媒的要求，厄他培南只可用0.9%氯化鈉注射液配制，調查未發現有溶媒選擇問題。

碳青霉烯類聯合用藥情況，本次調查發現神經內科與內分泌科各有1例，使用抗病毒藥物更昔洛韋與亞胺培南西司他丁鈉聯合使用，更昔洛韋注射液說明書中明確說明：在使用亞胺培南西司他丁鈉和更昔洛韋的病兒中報告有抽搐的病例，除非潛在的益處大于潛在風險，否則不應當兩藥聯合使用。查閱資料，亦發現兩藥聯合使用有全身抽搐的說明［11-12］。

3.3越級使用與專家會診制度早在2009年，國家衛生部發布了38號令，已將碳青霉烯類藥物列為“特殊使用”級抗菌藥物［13］，該院即按照要求完善信息化系統，對主治及以下醫師限制特殊使用級處方權限。本次調查前后均未發現醫師越級現象。但是在專家會診方面由表2可以看出，干預前仍有28%病例使用碳青霉烯類抗菌藥物未會診。通過藥劑科碳青霉烯類合理用藥QC小組活動，醫務部重新修訂、發布碳青霉烯類專家會診名單（醫院OA系統），杜絕了走形式的簽字會診。醫院AMS（抗菌藥物規范化管理）工作更加常態化、長效化，不斷提高抗菌藥物使用的合理率。

2011年國家抗菌藥物監測網資料顯示碳青霉烯類抗菌藥物使用強度由1.83 DDDs·（100人）-1·d-1上升至2017年3.28 DDDs·（100人）-1·d-1［14］，該院住院病兒碳青霉烯類抗菌藥物由2017年3.28 DDDs·（100人）-1·d-1（這與資料報道一致），經過臨床藥師的干預到2018年同期下降為2.27 DDDs·（100人）-1·d-1。

通過藥師干預，能夠加強碳青霉烯類抗菌藥物合理應用，該院臨床藥師在提高碳青霉烯類抗菌藥物工作中取得的成效是值得肯定的，這點與文獻［15］報道一致。臨床藥師對病兒致病菌的判斷，碳青霉烯類適應證的評估，以及查閱權威資料規范病兒用法用量，得到臨床醫師一致認可。面對兒童這一特殊群體，在碳青霉烯類抗菌藥物使用過程中應更加謹慎，保障病兒生命質量與安全。