培美曲塞聯合長春瑞濱治療一線化療失敗的復發轉移性宮頸癌的療效研究

魯亮，劉愛華，張漢群，曹輝，李勇，馮志宇，李杭*

復發轉移性宮頸癌患者常用的治療手段是化療、手術和/或放療，預后較差。該類患者若一線化療方案失敗后，常更換化療藥物或采用最佳支持治療，如單藥吉西他濱、阿霉素、伊立替康等，但治療藥物有限，療效不佳。研究表明，培美曲塞對多種腫瘤有效［1-2]。培美曲塞治療宮頸癌的臨床效果研究早有報道［3]。有研究證實長春瑞濱對許多實體瘤及淋巴瘤有抗癌活性［4]，對復發轉移性宮頸癌也具有抗癌活性［5]。因此，對于復發轉移性宮頸癌一線化療方案失敗或復發者，使用培美曲塞聯合長春瑞濱化療具有可行性。本研究旨在探討培美曲塞聯合長春瑞濱作為二線藥物對復發轉移性宮頸癌患者的療效和毒副作用。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 （1）經組織病理學檢查明確診斷為宮頸癌；（2）同步放化療后疾病進展或復發；（3）行一線聯合化療方案后疾病再次出現進展；（4）經CT、MRI或超聲檢查有一個可測量的病灶；（5）血常規檢查基本正常，肝、腎功能檢查無明顯異常；（6）凝血功能基本正常。

1.2 病例排除標準 （1）有嚴重的心血管疾??；（2）對培美曲塞及長春瑞濱過敏；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）治療前2周內出現凝血功能異常；（5）乙型肝炎及HIV感染者；（6）合并相關疾病需要使用抗凝藥物治療；（7）濫用藥物或酒精成癮；（8）有人格障礙或精神疾病。

1.3 臨床資料 回顧性分析2014年1月—2017年12月貴州省人民醫院收治的29例復發轉移性宮頸癌患者的臨床資料。

1.4 治療方法 培美曲塞（齊魯制藥有限公司生產，商品名：賽珍）的劑量及用法為500 mg/m2，靜脈滴注（時間＞10 min），第1天。使用培美曲塞前1周患者開始每天口服葉酸400 μg，并肌肉注射維生素B121000 μg；使用培美曲塞前1 d、當天及使用后第1天口服地塞米松4 mg/次，2次/d。整個治療周期內每天服用葉酸400 μg，在最后1次培美曲塞給藥后21 d停服葉酸；維生素B12每3周期注射1次。長春瑞濱（海南越洋生物技術有限公司生產，商品名：酒石酸長春瑞濱）的劑量及用法為30 mg/m2，靜脈滴注，第1天和第8天。每21 d為1個周期，共化療4～6個周期。治療期間每周至少檢查1次血常規，若患者出現3～4級的血液學毒性，則推遲化療，如果推遲時間超過2周，則退出研究組。

1.5 近期療效和毒副作用評價 治療結束后進行療效評價，根據實體腫瘤的療效評定（RECIST 1.1）標準［6]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），有效率（ER）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。根據美國國立癌癥研究所（NCI）制定的通用毒性評價標準（CTC3.0版）評定毒副作用級別［7]，分為0～4級。

本研究價值：

宮頸癌患者在一線方案化療后疾病有可能出現進展或緩解后再次出現復發轉移，此時二線藥物選擇非常有限，并且療效欠佳，通常選用單藥化療，如吉西他濱、伊立替康、紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱等。本研究觀察了培美曲塞聯合長春瑞濱對一線化療失敗的復發性轉移性宮頸癌的療效，結果顯示，二藥聯用的近期療效較好，毒副作用患者可耐受，遠期療效有待進一步研究。

1.6 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件對數據進行分析，計數資料以相對數表示，計算ER和DCR；率的比較采用χ2檢驗，療效比較采用非參數檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 29例患者中位年齡為48歲（35～56歲）；體能狀態評分（ECOG）1分21例，2分8例；鱗癌24例，腺癌5例；盆腔外出現轉移灶24例，盆腔內出現轉移灶5例；化療4個周期6例，5個周期9例，6個周期14例。

2.2 近期療效 29例患者至少完成4個周期的化療，無CR患者。29例患者中6例（20.7%）PR，中位PR為2.4個月（1.8～10.2個月），行6個周期化療；9例（31.0%）SD，中位SD為3.8個月（3.2～15.2個月），其中1例行5個周期化療、8例行6個周期化療；14例PD（48.3%），其中6例行4個周期、8例行5個周期化療。ER為20.7%（6/29），DCR為51.7%（15/29）。中位無疾病進展生存（PFS）時間為6.5個月（2.6～13.7個月），中位總生存（OS）時間為10.2個月（2.6～30.1個月）。

宮頸鱗癌、腺癌患者行培美曲塞聯合長春瑞濱的療效、ER、DCR比較，盆腔內、外有轉移病灶患者行培美曲塞聯合長春瑞濱的療效、ER、DCR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1～2）。

表1 宮頸鱗癌、腺癌患者行培美曲塞聯合長春瑞濱化療的近期療效〔n（%）〕Table 1 Short-term efficacy of pemetrexed combined with vinorelbine chemotherapy in patients with different pathological types of cervical cancer

表2 盆腔內、外有轉移病灶患者行培美曲塞聯合長春瑞濱的近期療效比較〔n（%）〕Table 2 Short-term efficacy of pemetrexed combined with vinorelbine chemotherapy in patients with different metastatic lesions of cervical cancer

2.3 毒副作用 患者均有不同程度的毒副作用，較重的（3～4級）毒副作用包括白細胞計數減少、中性粒細胞計數減少、血小板計數減少，其次是惡心嘔吐、貧血、天冬氨酸氨基轉移酶升高（見表3）。經過給予粒細胞集落刺激因子升白細胞、白介素11升血小板，輸注血小板、濃縮紅細胞及保肝、營養支持處理，患者均能按周期完成化療，未出現治療相關性死亡。

表3 培美曲塞聯合長春瑞濱治療復發轉移性宮頸癌的毒副作用（n=29）Table 3 Toxic side effects of combined chemotherapy with pemetrexed and vinorelbine in recurrent and metastatic cervical cancer

3 討論

復發轉移性宮頸癌患者幾乎不能治愈，因復發轉移性病灶常為多發性，初始治療時已經行過放化療治療，因此再次通過手術或/和放療很困難，通?？紤]系統姑息性化療及對癥支持治療，或參加臨床試驗，盡可能減輕患者痛苦及延長患者生命。順鉑為復發轉移性宮頸癌最有效的化療藥物［8]。但絕大多數復發轉移性宮頸癌患者初始化療時使用順鉑，因此對鉑類藥物不再敏感［9-10]。一線聯合化療方案包括順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓撲替康和卡鉑+紫杉醇［11-14]。培美曲塞作為二線治療藥物治療宮頸癌的效果已有報道［15]，臨床研究顯示，PR為15%（4/27），SD為59%（16/27），PFS和OS分別為3.1個月和7.4個月。南非研究報道顯示，培美曲塞治療宮頸癌的有效率為21%［16]。長春瑞濱二線治療宮頸癌的研究顯示，CR為2.3%（1/44），PR為9.1%（4/44），SD為22.7%（10/44），DCR 為 34.1%（15/44）［17]。 美 國M.D.Anderson癌癥中心也報道了長春瑞濱對宮頸癌的活性［18]。

本研究培美曲塞聯合長春瑞濱二線治療復發轉移性宮頸癌患者。近期療效方面，PR和SD分別為20.7%和31.0%，DCR為51.7%；PFS和OS分別為6.5、10.2個月。研究顯示，培美曲塞聯合長春瑞濱化療的PR均優于其單藥化療，SD優于單藥長春瑞濱，低于單藥培美曲塞，PFS和OS均優于其單藥化療［13，15]。因此，對于復發轉移性宮頸癌患者，培美曲塞聯合長春瑞濱作為二線治療方案在近期療效方面優于其單藥化療。分層分析顯示，培美曲塞聯合長春瑞濱化療對宮頸鱗癌、腺癌療效類似，對盆腔內、外出現轉移灶患者效果也無差異。

本研究顯示，化療過程中最常見的毒副作用是血液學毒性，比較嚴重的毒副作用（3級和4級）包括白細胞計數減少、中性粒細胞計數減少、血小板計數減少?？傊?，治療過程中患者基本能耐受，無治療性相關死亡。

本研究的病例數有限，未設對照組，采用單組分析，結論尚不確定，今后將繼續收集病例進一步驗證。培美曲塞聯合長春瑞濱治療復發轉移性宮頸癌患者二線化療的療效需要更多臨床研究進一步證實。