烏梅丸治療腹瀉型腸易激綜合征的Meta分析?

蘇良偉 鄭 歡 黃馬養(yǎng) 黃紹剛△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510006）

腸易激綜合征（IBS）是一種不危及生命，但易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的慢性疾病。臨床上以腹痛、腹脹、腹部不適，伴有排便習(xí)慣和（或）大便性狀改變，并且沒有器質(zhì)性病變?yōu)樘攸c(diǎn)，同時可伴有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，如抑郁、焦慮狀態(tài)等自主神經(jīng)紊亂失調(diào)的癥狀，是一組腸道功能障礙性綜合征［1］。依照羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)可將其分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBSM）和不確定型（IBS-U）4種亞型，其中IBS-D最為多見。有研究［2］顯示南方人群IBS-D占47.1%。目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有研究認(rèn)為該病與遺傳，腸道動力，內(nèi)臟高敏感，腸道炎癥，腸道菌群失調(diào)，飲食相關(guān)［3］。因此，目前西醫(yī)治療IBS常用的藥物有解痙劑、止瀉藥、腸道動力調(diào)節(jié)藥、益生菌、抗抑郁藥等等，但卻有易復(fù)發(fā)，副作用大，療效不穩(wěn)定的特點(diǎn)［4］。近幾年中醫(yī)在治療IBS方面取得很大的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在控制該病的復(fù)發(fā)率，改善臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，較西醫(yī)治療毒副作用小，治療方法較多，患者的依從性較好［5-6］。烏梅丸是《傷寒論》的經(jīng)典方，該方寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，臨床應(yīng)用廣泛［7］，現(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)許多報道烏梅丸治療IBS-D療效顯著，但是發(fā)現(xiàn)樣本量不統(tǒng)一，缺乏說服力。故該研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對烏梅丸治療IBS-D進(jìn)行系統(tǒng)評價，分析其治療IBS-D的療效，為臨床工作和研究提供相關(guān)參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為運(yùn)用烏梅丸（湯）（或者烏梅丸加減方）治療IBS-D的所有隨機(jī)對照實驗，無論是否實施盲法，分配隱藏，報道失訪以及退出，文獻(xiàn)要求為中文或者英文。（2）研究對象為患者明確診斷為腸易激綜合征，臨床診斷符合國際腸易激綜合征羅馬Ⅱ、羅馬Ⅲ［8-9］診斷標(biāo)準(zhǔn)，分型屬于腹瀉型，患者性別、年齡、病例來源不限。（3）干預(yù)措施為實驗組以烏梅丸或其加減方作為主要治療干預(yù)措施，對照組以常規(guī)西藥（促動力藥、止瀉藥等）或者安慰劑作為治療干預(yù)措施。或者實驗組以烏梅丸加西藥，對照組以該西藥做對照比較的研究。（4）結(jié)局指標(biāo)的主要指標(biāo)為干預(yù)后腹痛、腹瀉等癥狀積分的評估、臨床總體療效，次要指標(biāo)為復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)發(fā)生情況。每項指標(biāo)均需有詳細(xì)的評分判定標(biāo)準(zhǔn)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：非IBS-D的隨機(jī)對照試驗，如臨床綜述、動物實驗、藥理學(xué)藥代動力學(xué)、基礎(chǔ)研究、摘要和病例報告等研究。診斷為IBS，但屬于其他分型，如便秘型、不確定型、混合型。干預(yù)措施為實驗組以西藥為主或者烏梅丸合并其他中醫(yī)治療，以及其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的要求。療效指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)要求，以自身為對照或未設(shè)置對照的研究。

1.2 檢索策略 2名研究員通過獨(dú)立檢索Pubmed，The Cochrane Library，Embase，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），重慶維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2018年6月23日，英文數(shù)據(jù)庫應(yīng)用擴(kuò)展的主題詞（MeSH）檢索和檢索式收集，檢索詞為“irritable bowel syndrome”“Wumei Decoction”。中文檢索詞“腸易激”“腹瀉型”“烏梅丸”“隨機(jī)”“腸激惹”“過敏性結(jié)腸炎”。檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行，先經(jīng)過預(yù)檢索后確定檢索策略，收集所有的相關(guān)隨機(jī)對照試驗。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名研究員獨(dú)立的根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)并核對結(jié)果，如遇分歧，由第3名研究員參與討論決定。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行評價，包括以下內(nèi)容：隨機(jī)分配方法的應(yīng)用；盲法的實施；分配隱藏的實施；結(jié)果評估是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，如有失訪或退出，是否采用意向治療分析；選擇性報告；其他偏倚。每條內(nèi)容均按照“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.3版軟件進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用95%可信區(qū)間（CI），如果是二分類變量使用比值比（OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，連續(xù)變量的則使用加權(quán)均方差（WMD）。先用χ2檢驗對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結(jié)果間存在同質(zhì)性，則使用固定效應(yīng)模型（FEM）進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1且I2≤50%，說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但在可接受范圍內(nèi)，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1且I2＞50%，則研究結(jié)果間的異質(zhì)性不可忽略，應(yīng)對其異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行Meta分析，降低異質(zhì)性程度；當(dāng)異質(zhì)性過大，則用描述性分析。偏倚分析采用繪制漏斗圖，觀察圖形來判斷有無潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 見圖1，表1。共計檢索出144篇文獻(xiàn)，均來自中文數(shù)據(jù)庫，其余途徑無符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫上檢索出36篇，萬方數(shù)據(jù)庫檢索出44篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫上檢索出35篇，維普數(shù)據(jù)庫上檢索出29篇，經(jīng)過不斷篩選（詳情見圖1），最終納入符合要求的文獻(xiàn)9篇，共753名患者。

2.2 文獻(xiàn)的基本情況和納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評價 見圖2。納入的9篇RCT文獻(xiàn)共有患者753名，服用烏梅丸或者烏梅丸加減方有394名，對照西藥組359名，納入研究的基本情況如圖1。其中3項研究提及使用“隨機(jī)數(shù)字表法”，其余6篇提及隨機(jī)但具體方法不詳；1篇研究使用了盲法，其余所有研究均未具體提及；所有研究均未清楚說明使用分配隱藏；僅有1例研究提及未出現(xiàn)退出和失訪情況；有3項研究提及不良反應(yīng)的情況；所有研究均不清楚是否有選擇性報告結(jié)果，均不清楚是否有其他偏倚。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3 總體療效分析 見圖3。所納入的9項研究中，共有患者753名，其中實驗組394名，對照組359名，所有研究均報道了臨床療效。異質(zhì)性檢驗顯示納入的9個研究之間均存在同質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），于是運(yùn)用固定效應(yīng)模型（FEM）合并分析。其中烏梅丸實驗組和西藥對照組治療差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001），OR=3.6795%CI［2.31，5.83］，說明烏梅丸治療IBS-D的臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖3 總體療效的Meta分析

2.4 腹痛積分分析 見圖4。共納入4項研究，1項選用二分類變量描述，余3項決定選用連續(xù)變量進(jìn)行描述。3項研究實驗組117例患者，對照組114例患者；各研究間異質(zhì)性檢驗P=0.38＞0.1、I2=0%＜50%，選用FEM 合并分析。SMD=-0.65，95%CI（-0.71，-0.59），P＜0.01，表明烏梅丸治療IBS-D在改善腹痛方面效果好于對照組西藥常規(guī)治療。

圖4 腹痛積分森林圖

2.5 腹瀉積分分析 見圖5。共納入4項研究，1項選用二分類變量描述，余3項決定選用連續(xù)變量進(jìn)行描述。3項研究實驗組117例患者，對照組114例患者；各研究間異質(zhì)性檢驗P=0.60＞0.1、I2=0%＜50%，選用FEM 合并分析。SMD=-0.45，95%CI（-0.52，-0.37），P＜0.01，表明烏梅丸治療IBS-D在改善腹瀉方面效果好于對照組西藥常規(guī)治療。

圖5 腹瀉積分森林圖

2.6 復(fù)發(fā)率分析 見圖6。其中納入2項研究有復(fù)發(fā)的情況統(tǒng)計，有1項研究提及復(fù)發(fā)的評判標(biāo)準(zhǔn)但無具體統(tǒng)計情況，納入2項研究均選用二分類變量描述。治療組81例患者，9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.1%；對照組68例患者，26例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率38.2%。各研究間異質(zhì)性檢驗P=0.71＞0.1、I2=0%＜50%，選用FEM合并分析。RR=0.28，95%CI（0.14，0.54），P＜0.01，表明烏梅丸治療IBS-D在降低復(fù)發(fā)率效果好于西藥常規(guī)治療。

圖6 復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.7 敏感性分析 基于烏梅丸治療IBS-D臨床療效比較的Meta分析結(jié)果，按照逐一排除每個所納入研究重新進(jìn)行統(tǒng)計分析得出結(jié)果，并與未排除之前的結(jié)果比較，無顯著性差異，說明烏梅丸治療IBS-D臨床療效的Meta分析結(jié)果較為可信。

2.8 安全性評價 在所納入的9項研究中，只有2項研究報道了不良反應(yīng)的情況，其中1項研究［12］報道試驗過程中兩組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。另外1項研究［15］報道了對照組2例患者出現(xiàn)腸鳴、頭暈、偶發(fā)困倦等癥狀，停藥過后消失。實驗組無不良反應(yīng)發(fā)生，兩組患者心電圖、肝腎功能、二便常規(guī)、血常規(guī)在實驗前后均在正常范圍內(nèi)。

2.9 發(fā)表偏倚 見圖7。對納入的9項研究總體療效進(jìn)行繪制“漏斗圖”分析，以各項研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR值對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（log［OR］）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，“漏斗圖”顯示基本對稱，提示9項研究發(fā)表偏倚較小。

3 討論

圖7 總體療效的“漏斗圖”

IBS-D屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“腹痛”范疇，隨著該病病程漸久，病機(jī)由實轉(zhuǎn)虛，虛實夾雜［19］，患者主要表現(xiàn)為大便時溏時瀉，便前腹痛，得便減輕，腹脹或腸鳴，可伴有口苦口臭，或畏寒，受涼則發(fā)［20］，而中醫(yī)經(jīng)典中《傷寒論·厥陰病脈證》指出“蛔厥者，烏梅丸主之。又主久利”。烏梅丸為經(jīng)典方，烏梅作為君藥具有澀腸止瀉之功；黃連、黃柏性苦寒，清熱燥濕；干姜、附子、細(xì)辛、蜀椒、桂枝為溫?zé)嶂罚瑴刂徐詈蝗藚ⅰ?dāng)歸等補(bǔ)虛扶正。該方酸甘辛苦，寒熱同調(diào)，溫中補(bǔ)虛，具有清熱燥濕止痢的功效，對于寒熱錯雜，久泄久痢的腸易激綜合征患者最合適不過。除此之外，烏梅丸還適用于其他亞型的IBS［21］，但研究報道較少，缺乏大樣本量的統(tǒng)計。

本研究共納入9項烏梅丸加減治療IBS-D臨床隨機(jī)對照實驗，最終的Meta分析顯示烏梅丸加減在治療IBS-D的療效方面優(yōu)于常規(guī)西藥組，只有一項研究［13］的療效結(jié)果差異不大，同時烏梅丸加減在降低復(fù)發(fā)率、改善臨床癥狀（主要是腹痛、腹瀉）方面也優(yōu)于常規(guī)西藥組。但是本系統(tǒng)評價納入的研究方法學(xué)和報告質(zhì)量并不高，樣本量太少，以致為臨床提供依據(jù)的可信度有所欠缺，具體體現(xiàn)在一是納入的研究方法學(xué)質(zhì)量不高，降低了系統(tǒng)評價的推薦等級，每篇文獻(xiàn)均說明使用了隨機(jī)分配方法，但僅有3項研究［13，15，18］提及使用了隨機(jī)數(shù)字表法；僅有1項研究提及使用了盲法［12］，所有隨機(jī)對照實驗均未提及分配隱藏方案，這些問題會導(dǎo)致實施，選擇，測量等各方面的偏倚。僅有一項研究［12］提及未出現(xiàn)脫落，失訪情況，這會影響到研究結(jié)果的真實性。第二，各研究對診斷IBS的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，不統(tǒng)一，還有治療的療程不一樣，如表1，這會導(dǎo)致測量總體療效存在一定的偏倚，還有干預(yù)措施是烏梅丸加減，缺乏一個加減的評價標(biāo)準(zhǔn)，造成干預(yù)措施多樣，同時各研究的癥狀指標(biāo)差異大，評分標(biāo)準(zhǔn)也不相同。第三，復(fù)發(fā)率的樣本來源也有差異，并且大多缺乏隨訪的數(shù)據(jù)，無法為遠(yuǎn)期療效提供有力的證據(jù)，這影響了臨床療效的信服力，不良反應(yīng)的發(fā)生僅有2項研究［12，15］報道，這對評價藥物的安全性存在影響。

就當(dāng)前國內(nèi)情況而言，中醫(yī)藥的臨床研究逐步增加，但是研究的方法學(xué)質(zhì)量并不高，缺乏預(yù)先的流行病學(xué)調(diào)查，同時缺乏國際公認(rèn)的診斷和標(biāo)準(zhǔn)，比如IBS，西醫(yī)主要從患者的主觀感受以及癥狀的嚴(yán)重程度，心理狀況評估等方面進(jìn)行量化，然后進(jìn)行統(tǒng)計分析，中醫(yī)方面，主要從患者的癥狀和體征以及四診的信息進(jìn)行量化，但是量化標(biāo)準(zhǔn)多元化，缺乏統(tǒng)一以及國際認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)。因此在以后IBS的研究中更需要構(gòu)建合理的臨床指標(biāo)體系［22］，需要結(jié)構(gòu)性和層次性，從而促進(jìn)中醫(yī)藥治療IBS的臨床療效評價指標(biāo)規(guī)范化，同時需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照實驗來提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，保證中醫(yī)藥能更好地指導(dǎo)臨床。