硫辛酸聯合重組人表皮生長因子對糖尿病足患者血液流變學、炎癥介質及踝臂血壓指數的影響

徐兆偉 陳聚興 雷國大 陳世金 陳俊華

糖尿病患者因周圍神經病變及外周血管疾病合并過高的機械壓力，可引起足部軟組織及骨關節系統的破壞與畸形形成，進而引發一系列足部問題[1-3]。另外糖尿病患者血管動脈硬化及血管病變加速可引起足背部動脈粥樣硬化斑塊形成而引起足背部動脈硬化閉塞，若不及時給予有效治療，可對患者生命質量造成嚴重影響[4-5]。相關調查數據顯示，足部潰瘍患者近 40%是因糖尿病引起，糖尿病患者出現足部潰瘍風險為非糖尿病患者的15～40倍[6-9]。目前對于糖尿病足尚無特異性治療方法，促進傷口愈合是治療關鍵。生長因子可在傷口愈合炎癥反應期清除壞死細胞及細胞外基質殘片，促進表皮細胞、纖維母細胞及內皮細胞增殖而減少瘢痕形成。硫辛酸可阻礙糖尿病發展，促進葡萄糖利用，預防高血糖引起的神經病變[10]。研究證實，硫辛酸聯合重組人表皮生長因子可用于治療糖尿病足，但多以臨床觀察為主[11-12]，對于其作用機制方面的研究較少。本研究就硫辛酸聯合重組人表皮生長因子對糖尿病足患者血液流變學、炎癥介質及踝臂血壓指數（ABI）的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2019年6月于廣東省懷集縣人民醫院接受治療的糖尿病足患者 142例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組71例。對照組男40例，女31例；年齡39～68歲，平均（52.18±5.71）歲；潰瘍面積（9.31～14.52）cm2，平均（10.77±2.09）cm2；Wagner分級：Ⅰ級28例，Ⅱ級23例，Ⅲ級15例，Ⅳ級5例；體重指數為（20.92～29.17）kg/m2，平均（25.07±3.08）kg/m2。觀察組男38例，女33例；年齡35～69歲，平均（51.94±5.65）歲；潰瘍面積（9.29～14.40）cm2，平均（10.65±2.11）cm2；Wagner分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級22例，Ⅲ級18例，Ⅳ級5例；體重指數為（20.38～29.45）kg/m2，平均（25.19±3.11）kg/m2。兩組患者性別、年齡、潰瘍面積、嚴重程度以及 BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）符合《糖尿病足診治指南》中相關診斷標準[13]；2）神志清醒，智力正常，可與醫護人員進行正常交流；3）簽署了知情同意書。排除標準：1）因其他原因所致足部潰瘍；2）對研究藥物過敏；3）肝腎功能異常；4）妊娠期、哺乳期。

1.2 治療方法

入組后兩組患者均給予常規降糖、根據藥敏試驗進行抗感染、改善血液循環及營養神經治療，將患者血糖控制在空腹血糖9.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖11.1 mmol/L以下。同時限制患側足部活動，抬高患肢，要求戒煙戒酒，并對患者進行糖尿病常規飲食指導。對照組在此基礎上采用重組人表皮生長因子外用溶液（深圳市華生元基因工程發展有限公司，國藥準字S20010038，15 ml/支）對患處創面進行噴灑，1 ml/次，1次/d。噴藥后采用白凡士林涂抹創面，紗布包扎。觀察組則在對照組基礎上給予硫辛酸注射液（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20066706，6 ml∶0.15 g），將0.15 g硫辛酸注射液溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續治療7 d。

1.3 臨床評價

比較兩組患者臨床療效、血液流變學、炎癥介質、ABI及不良反應發生情況。1）臨床療效：痊愈：潰瘍面及壞疽面消失，形成瘢痕或結痂；有效：創面分泌物減少，壞死組織脫落，潰瘍面積縮小，有新生肉芽組織出現；無效：潰瘍面積未見縮小，甚至擴大，分泌物未見減少甚至增加[13]。治療有效率（%）=（痊愈例數+有效例數）/總例數×100%。2）血液流變學、炎癥介質：治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，對血液流變學指標（全血黏度、血漿纖維蛋白原以及紅細胞沉降率）及 C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）進行檢測。3）ABI：治療前后采用全自動動脈硬化測量儀對患者ABI進行檢測；4）不良反應：統計患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組血液流變學指標及ABI比較

治療后兩組患者全血黏度、血漿纖維蛋白原及紅細胞沉降率均明顯下降，但觀察組下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者ABI值均明顯升高，但觀察組升高幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血液流變學指標及ABI比較(±s)

表2 兩組患者血液流變學指標及ABI比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 全血黏度(mPa·s) 血漿纖維蛋白原(g/L)對照組 71治療前 7.24±0.89 5.19±0.60治療后 5.60±0.65a 3.59±0.49a觀察組 71治療前 7.08±0.90 5.21±0.63治療后 4.53±0.52ab 2.09±0.26ab組別 例數 紅細胞沉降率(mm/h) ABI值對照組 71治療前 26.73±3.09 0.61±0.09治療后 16.20±2.17a 0.72±0.11a觀察組 71治療前 27.01±3.20 0.59±0.09治療后 14.07±1.26ab 0.85±0.13ab

2.3 兩組炎癥介質比較

治療后兩組患者 CRP及 TNF-α水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較

對照組出現2例（2.82%）不良反應，均為皮疹；觀察組出現3例（4.23%），2例皮疹，1例胃腸道反應。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.207，P=0.649）。

表3 兩組患者炎癥介質比較(ng/L,±s)

表3 兩組患者炎癥介質比較(ng/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 CRP TNF-α對照組 71治療前 10.40±3.01 24.28±5.09治療后 7.19±2.24a 18.25±4.34a觀察組 71治療前 10.25±3.09 24.11±5.28治療后 4.24±1.19ab 13.15±3.09ab

3 討論

糖尿病足感覺改變通常呈襪套樣表現，首先累及肢體遠端，然后向近端發展。其主要臨床表現為輕觸覺、本體感覺、溫度覺和疼痛感知弱；運動神經病變表現為足內肌萎縮，出現爪狀趾畸形；自主神經受累表現為皮膚正常排汗、溫度及血運調節功能喪失，導致局部組織柔韌性降低，形成厚的胼胝。糖尿病足皮膚方面主要表現為皮膚脆裂、干燥脫水、粗糙無光澤，常有鱗狀蛻皮現象。糖尿病足為糖尿病常見并發癥之一，患者可自發出現潰瘍、壞疽等癥狀，嚴重者需截肢[14]。目前對于糖尿病足的病因尚未完全明確，大部分學者認為該并發癥是由下肢血管病變、糖尿病周圍神經病變及感染等多方面因素共同作用所致[15]。

動脈硬化在老年人中常見，隨著動脈硬化程度加重可導致心腦血管疾病發病概率增加，糖尿病是動脈硬化的誘發因素，糖尿病致動脈血管硬化以足背動脈硬化最為常見[16-17]。糖尿病患者動脈內膜可逐漸出現退行性病變，導致周圍病灶脂質、纖維組織及鈣質沉積，引起氧化應激反應而導致足部動脈粥樣硬化斑塊形成，使動脈壁厚度增加、彈性下降，同時因足背動脈長時間壓力較高而使其內膜損傷更為嚴重[18]。本研究結果顯示，治療后兩組患者全血黏度、血漿纖維蛋白原及紅細胞沉降率均明顯下降，但觀察組下降更明顯；治療后兩組患者ABI值均明顯升高，但觀察組升高幅度更大。可能與觀察組使用的硫辛酸可改善活性氧誘導的血管內皮細胞功能紊亂有關，活性氧誘導的血管功能障礙是糖尿病足發病的重要原因之一，活性氧的聚集與一氧化氮介導的內皮依賴性血管舒張功能受損可導致患者 ABI值下降。硫辛酸可有效減輕氧化應激反應，改善內皮依賴性血管舒張功能而使ABI值恢復，改善患者足部微循環[19]。硫辛酸還可通過非共價鍵與血清白蛋白疏水基結合而抑制血清白蛋白糖化，在一定程度上可降低血液黏度。研究顯示炎癥反應在糖尿病足病程進展中發揮著重要作用，是糖尿病足發病的重要因素之一[20]。糖尿病以血糖及游離脂肪酸水平升高為主要特征，同時葡萄糖自身氧化及抗氧化能力較弱而導致患者出現氧化應激反應，氧化應激反應可對體內炎癥細胞造成刺激而釋放出大量炎癥介質。本研究結果中，治療后兩組患者CRP及TNF-α水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大。可能與觀察組使用的硫辛酸為強抗氧化劑相關，硫辛酸可增強機體的抗氧化能力而緩解氧化應激對患者造成的損傷進而緩解炎癥反應發生。同時外用重組表皮生長因子可加速患者傷口愈合，起到協同作用而增強療效。兩組均未見嚴重不良反應發生，不良反應發生后停藥并進行針對性治療均得到控制[21-22]。

綜上所述，硫辛酸聯合重組人表皮生長因子較單獨使用重組人表皮生長因子可明顯提高糖尿病足患者臨床療效，改善血液流變學、減輕炎癥反應、提高ABI，且安全性較高。