他汀類藥物對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者緩解期認(rèn)知功能影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張凌鋒

【摘要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者緩解期認(rèn)知功能的影響。

方法：選取2014年9月-2018年1月本院門診隨訪的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期患者44例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組及他汀組，各22例。常規(guī)組給予常規(guī)治療并給予安慰劑，他汀組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用他汀類藥物進(jìn)行治療。觀察比較兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能相關(guān)指標(biāo)、血清及腦脊液炎癥因子水平、MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、認(rèn)知功能及治療后復(fù)發(fā)時(shí)間。結(jié)果：治療前，兩組外周血及腦脊液CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-10、IL-23、IL-17水平及MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、擴(kuò)展的功能障礙狀況量表（expanded disability status scale，EDSS）、簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）、MOCA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組外周血及腦脊液CD4+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-23、IL-17均顯著低于常規(guī)組，CD8+、IL-10水平均顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;他汀組MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、EDSS評(píng)分均顯著低于常規(guī)組，MMSE、MOCA評(píng)分顯著高于常規(guī)組，復(fù)發(fā)時(shí)間長于常規(guī)組（P<0.05）。結(jié)論：他汀類藥物能有效調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期患者免疫功能，抑制其炎癥反應(yīng)，從而改善患者神經(jīng)功能障礙癥狀，提高患者認(rèn)知能力，延長復(fù)發(fā)時(shí)間，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 他汀類藥物; 復(fù)發(fā)緩解型; 多發(fā)性硬化; 緩解期; 認(rèn)知功能

Systematic Evaluation of the Effects of Statins on Cognitive Function in Remission in Patients with Relapsing-remitting Multiple Sclerosis/ZHANG Lingfeng.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：022-026

【Abstract】 Objective：To systematically evaluate the effects of statins on cognitive function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis during remission.Method：44 patients with relapsing-remitting multiple sclerosis remission in our hospital from September 2014 to January 2018 were selected.According to random number table method，they were divided into conventional group and statin group，22 cases in each group.The conventional group was given conventional treatment and placebo，the statin group was treated with statins in addition to the conventional group.The indexes related to cellular immune function，serum and cerebrospinal fluid inflammatory factors，number of MRI enhanced lesions and cognitive function were observed and compared between the two groups of patients before and after treatment，and recurrence time after treatment were compared.Result：Before treatment，there were no statistically significant differences in peripheral blood and cerebrospinal fluid CD4+，

CD8+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-10，IL-23，IL-17，the number of MRI enhanced lesions，expanded disability status scale（EDSS），mini-mental state examination（MMSE），and MOCA scores between the two groups（P>0.05）;after treatment，peripheral blood and cerebrospinal fluid CD4+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-23 and IL-17 in the statin group were significantly lower than those in the conventional group，and CD8+ and IL-10 levels were significantly higher than those in the conventional group，with statistically significant differences（P<0.05）;the number of MRI enhanced lesions and EDSS score in the statin group were significantly lower than those in the conventional group，MMSE and MOCA scores were significantly higher than those in the conventional group，the recurrence time was longer than that in the conventional group（P<0.05）.Conclusion：Statins can effectively regulate the immune function of relapsed multiple sclerosis patients in the remission stage，inhibit their inflammatory response，thus improving the symptoms of neurological dysfunction，improving the cognitive ability of patients，and prolonging the recurrence time，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Statins; Relapsing-remitting; Multiple sclerosis; Remission; Cognitive function

First-authors address：The Affiliated Hospital of Putian University，Putian 351100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.006

多發(fā)性硬化作為一種發(fā)病年齡較低、以女性患者居多且具有較高致殘、致死率的慢性疾病，是一種以脫髓鞘、脊髓、腦白質(zhì)等發(fā)生病變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)功能障礙中樞系統(tǒng)病變[1-2]。其中，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化是其最初表現(xiàn)形式，也是臨床最為常見的多發(fā)性硬化類型。患者病情表現(xiàn)為緩解與加重交替，而隨著時(shí)間推移，患者病情逐漸加重，神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)不可逆損傷，嚴(yán)重降低患者認(rèn)知功能，對(duì)其正常生活造成嚴(yán)重影響，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。因此，對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者病情的及時(shí)控制具有重要意義，在其緩解期內(nèi)若能取得較好治療效果，對(duì)其病情的轉(zhuǎn)歸具有深遠(yuǎn)意義。目前，多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有學(xué)者認(rèn)為，患者免疫功能及炎癥反應(yīng)，尤其是T細(xì)胞免疫功能的紊亂與失衡是影響患者病情發(fā)生發(fā)展的重要因素[5-7]。他汀類藥物則具有較好抗炎、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)作用。筆者就此進(jìn)行研究，對(duì)近年本院復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者加用他汀類藥物進(jìn)行治療，旨在為患者早期病情控制提供合理臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2014年9月-2018年1月本院門診隨訪的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期患者44例進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(shí)（2014版）》中復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②于本院進(jìn)行全程治療并資料完備者;③年齡≥18歲;④EDSS評(píng)分≤6分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重軀體疾病者;②合并嚴(yán)重認(rèn)知障礙或精神類疾病者;③合并腦膜炎等其他腦部器質(zhì)性病變或腦外傷者;④合并嚴(yán)重感染或免疫系統(tǒng)疾病者;⑤對(duì)本次研究所用藥物及治療方式過敏或不耐受者。使用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為常規(guī)組及他汀組，每組22例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者入組后均進(jìn)行常規(guī)檢測及藥物咨詢，對(duì)照組患者注射用重組人干擾素β（生產(chǎn)廠家：Industria Farmaceutica Serono S.p.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：S20040066，規(guī)格：3 MIU/支）皮下注射44 μg（12 MIU），每周3次（隔天1次）。他汀組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格：10 mg/片）或辛伐他汀（生產(chǎn)廠家：杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130068，規(guī)格：20 mg/片），20 mg/次，2次/d，口服用藥。4周為一個(gè)療程，兩組均連續(xù)治療4個(gè)療程，且兩組均隨訪時(shí)間4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能、血清炎癥因子、腦脊液炎癥因子、MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、認(rèn)知功能及兩組復(fù)發(fā)時(shí)間。（1）細(xì)胞免疫功能：取患者外周靜脈血及腦脊液，使用流式細(xì)胞儀檢測其CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。（2）血清及腦脊液炎癥因子水平，取患者靜脈血，離心后取上清液，腰椎穿刺取腦脊液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測其IL-6、IL-10、IL-23及IL-17水平。（3）認(rèn)知功能：使用MMSE量表，包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間，共30項(xiàng)題目，量表總分范圍為0～30分。測驗(yàn)成績與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分[9]。EDSS量表，從無癥狀至死于多發(fā)性硬化分為10級(jí)，滿分10分，分值越高，患者病情越嚴(yán)重。MOCA評(píng)分，包括視空間、執(zhí)行力、注意、語言等8項(xiàng)，滿分30分，分值越高，患者認(rèn)知功能越優(yōu)[10-12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組：男15例，女7例，年齡18～62歲，平均（39.68±5.79）歲，病程0.41～2.28年，平均（1.76±0.51）年;他汀組：男16例，女6例，年齡19～65歲，平均（40.25±5.82）歲，病程0.39～2.31年，平均（1.81±0.52）年。兩組年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能比較 治療前，兩組外周血及腦脊液CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組外周血及腦脊液CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于常規(guī)組，CD8+均顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1、2。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清IL-6、IL-10、IL-23及IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組血清IL-6、IL-23及IL-17水平均顯著低于常規(guī)組，IL-10水平顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后腦脊液炎癥因子水平比較 治療前，兩組腦脊液IL-6、IL-10、IL-23及IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組腦脊液IL-6、IL-23及IL-17水平均顯著低于常規(guī)組，IL-10水平顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、認(rèn)知功能及兩組復(fù)發(fā)時(shí)間比較 治療前，兩組MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、MMSE、EDSS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組MRI增強(qiáng)病灶數(shù)、EDSS評(píng)分均顯著低于常規(guī)組，MMSE評(píng)分顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。他汀組復(fù)發(fā)時(shí)間長于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

多發(fā)性硬化是一種自身免疫性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變是其主要特征，本病最常累及的部位為腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)，癥狀和體征的空間多發(fā)性和病程的時(shí)間多發(fā)性，其中，緩解復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化則是最為常見的類型。有研究報(bào)道指出，T細(xì)胞的介導(dǎo)在其病情發(fā)展中占據(jù)重要地位[13]，而目前常用的如β干擾素等藥物療效仍不理想且給藥方式不便利，甚至部分患者表現(xiàn)出完全性藥品拮抗。因此，尋找一種有效且放心的藥物對(duì)患者的治療具有重要意義。他汀類藥物是一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶還原酶抑制藥，目前臨床多用于心腦血管疾病。但有研究發(fā)現(xiàn)，其用于自身免疫性腦脊髓炎也有較好療效，他汀類藥物能通過調(diào)節(jié)動(dòng)物模型TH1/TH2水平，抑制炎癥因子釋放從而改善其病情[14]。由此，筆者推測，多發(fā)性硬化作為一種與其相似的疾病，尤其是緩解期患者，其病情進(jìn)展較慢，通過他汀類藥物免疫調(diào)節(jié)及炎癥抑制作用特能取得較好療效。

多發(fā)性硬化作為一種自身免疫性疾病，TH1/TH2動(dòng)態(tài)平衡被打破，患者免疫功能紊亂是導(dǎo)致其發(fā)病及病情發(fā)展的重要原因，TH1細(xì)胞分泌IL-17等促炎因子，引起患者腦部炎癥加重，從而加快患者病情進(jìn)展，加重其髓鞘損傷，TH2分泌IL-10等抗炎因子，調(diào)節(jié)患者免疫及炎癥反應(yīng)，延緩患者病情發(fā)展[15-16]。而炎癥則是引起患者病情惡化的最直接因素，IL-23是IL-17誘導(dǎo)IL-17的不需因子之一，其能促進(jìn)TH17細(xì)胞大量合成并分泌IL-17;IL-17是介導(dǎo)組織的炎癥反應(yīng)早期啟動(dòng)因子;IL-6是一種由單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及多種瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的可刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能細(xì)胞因子;IL-10則是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是目前公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子。4種因子互相影響，互相拮抗，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)。同時(shí)，此4種因子在多發(fā)性硬化病情發(fā)展中占據(jù)重要地位，梁軍利等[17]對(duì)多發(fā)性硬化患者炎癥因子水平進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，其IL-17及IL-23水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組外周血及腦脊液CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組外周血及腦脊液CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于常規(guī)組，CD8+均顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前，兩組血清及腦脊液IL-6、IL-10、IL-23、IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，他汀組血清及腦脊液IL-6、IL-23及IL-17水平均顯著低于常規(guī)組，IL-10水平顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示他汀類藥物能有效調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期患者T細(xì)胞水平，加之其抗炎作用，抑制患者IL-6、IL-17、IL-23釋放，上調(diào)其IL-10水平，進(jìn)而降低患者病灶炎癥反應(yīng)。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀組患者復(fù)發(fā)時(shí)間顯著增加，MRI增強(qiáng)病灶數(shù)減少，MMSE及MOCA評(píng)分均上升（認(rèn)知功能及神經(jīng)功能提高）。筆者認(rèn)為，患者此類臨床表現(xiàn)其與他汀類藥物介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用有密切關(guān)系。此外，有研究指出，他汀類除抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用外，還有神經(jīng)保護(hù)作用，其能通過多種途徑增強(qiáng)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞分化，促進(jìn)其分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而保護(hù)患者神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步減輕患者神經(jīng)功能及認(rèn)知功能損傷[18-20]。

綜上所述，他汀類藥物能有效調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期患者免疫功能，抑制其炎癥反應(yīng)，從而改善患者神經(jīng)功能障礙癥狀，提高患者認(rèn)知能力，延長復(fù)發(fā)時(shí)間。但本研究選取樣本較少且全為本院患者，此結(jié)論有待多中心，大樣本實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] Wingerchuk D M，Carter J L.Multiple sclerosis：current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies[J].Mayo Clinic Proceedings，2014，89（2）：225-240.

[2]侯世芳，劉銀紅，許賢豪.多發(fā)性硬化診斷與治療進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（10）：849-853.

[3] Karabudak R，Karampampa K，Cal??kan Z.Treatment experience，burden and unmet needs（TRIBUNE）in MS study：results from Turkey[J].Journal of Medical Economics，2015，18（1）：69-75.

[4] Fattore G，Lang M，Pugliatti M.The Treatment experience，burden，and unmet needs（TRIBUNE）study-measuring the socioeconomic consequences of Multiple Sclerosis[J].Multiple Sclerosis，2012，18（2 Suppl）：5-6.

[5]王啟榮，盧祖能，毛春，等.T細(xì)胞亞群與多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（15）：2918-2922.

[6]楊帆，顏光濤，李濤.多發(fā)性硬化相關(guān)T細(xì)胞免疫機(jī)制的研究進(jìn)展[J].免疫學(xué)雜志，2013，29（5）：452-456.

[7]趙盼，苗宇，楊春曉.與多發(fā)性硬化相關(guān)的細(xì)胞因子的研究進(jìn)展[J].國際免疫學(xué)雜志，2015，38（3）：297-299.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組.多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(shí)（2014版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（5）：362-367.

[9]米小昆，劉青蕊，王佳，等.海馬體積測量聯(lián)合MMSE評(píng)分在認(rèn)知障礙中的應(yīng)用[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2017，33（2）：178-180.

[10]艾寶，劉國懿，馬舒，等.多發(fā)性硬化患者血清褪黑激素和TNF-α水平與EDSS評(píng)分的相關(guān)性[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，37（9）：100-103.

[11]陳文鑫，鄧遠(yuǎn)飛，吳學(xué)良，等.MoCA量表在帕金森病輕度認(rèn)知障礙篩查中的應(yīng)用價(jià)值[J].卒中與神經(jīng)疾病，2017，24（2）：142-143.

[12]劉利紅，梁愛萍，劉劍.急性腦梗死患者損傷部位與蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性研究[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（2）：49-51.

[13]付賀飛，吳哲，陳淑媛，等.他汀類藥物治療多發(fā)性硬化的薈萃分析[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，22（3）：166-170.

[14]李振飛，陳麗萍，牛小莉，等.阿托伐他汀通過免疫調(diào)節(jié)作用治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2014，22（2）：81-85.

[15]楊伊姝，王穎，劉占東，等.Th22細(xì)胞在多發(fā)性硬化免疫發(fā)病機(jī)制中作用的大鼠實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（3）：234-238.

[16]鄧曉紅，宋秀娟，劉會(huì)佳，等.多發(fā)性硬化發(fā)病中CD4+T細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子作用的研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2017，33（9）：1284-1288.

[17]梁軍利，呂海東，錢琪，等.甲潑尼龍對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化輔助T細(xì)胞17相關(guān)細(xì)胞因子的影響[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47（4）：246-249.

[18]孫博，李呼倫.在多發(fā)性硬化的免疫病理過程中不同免疫細(xì)胞的作用[J].中國免疫學(xué)雜志，2015，31（12）：1585-1590.

[19]陳麗萍，張靜，李振飛，等.阿托伐他汀對(duì)EAE模型髓鞘再生調(diào)節(jié)的機(jī)制研究[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2015，23（1）：5-9.

[20] Paintlia A S，Paintlia M K，Singh A K，et al.Modulation of Rho-Rock signaling pathway protects oligodendrocytes against cytokine toxicity via PPAR-α-dependent mechanism[J].Glia，2013，61（9）：1500-1517.

（收稿日期：2019-01-02） （本文編輯：張爽）