阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床觀察

喬新

【摘要】 目的 觀察阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的效果， 并探究其藥物作用機制。方法 55例未經(jīng)化療的mCRPC患者， 遵照隨機原則分為甲組（25例）和乙組（30例）。

甲組患者單純給予潑尼松治療， 乙組患者在甲組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿比特龍治療。觀察比較兩組患者的生存率、前列腺特異性抗原（PSA）無進展生存期（PFS）、影像學(xué)無進展生存期（rPFS）與總體生存期（OS）及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者平均隨訪（13.14±1.20）個月。乙組患者生存率76.67%（23/30）明顯高于甲組的48.00%（12/25）， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.843， P=0.028<0.05）;乙組患者PSA PFS、rPFS及OS分別為（10.9±0.7）、（14.4±0.6）、（24.7±1.1）個月， 均明顯長于甲組的（3.2±0.6）、（4.2±0.5）、（17.7±0.4）個月， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC的臨床效果顯著， 可明顯延長患者的總生存期和無進展生存期， 從而改善其生存質(zhì)量， 且過程相對安全， 值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌;阿比特龍;潑尼松;前列腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.23.055

前列腺癌（Pca）是男性群體最常見的惡性腫瘤之一， 具有發(fā)病率高、初期癥狀缺乏特異性的特征， 多數(shù)患者確診時病情已發(fā)展至中晚期。針對晚期Pca給予傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療、手術(shù)切除、藥物去勢等方法治療， 在很大程度上有利于降低血清雄激素水平， 拖延腫瘤進展， 延長患者生存期間。但大部分患者在經(jīng)歷18～36個月治療后， 機體應(yīng)答水平緩慢降低， 進入去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）階段[1]。目前國內(nèi)針對mCRPC患者化療方案的研究相對較少， 阿比特龍為一種口服的細(xì)胞色素P450c17（CYP17A1）酶抑制劑， P450c17參與始源于腎上腺及前列腺細(xì)胞自身雄激素生成過程， 進而降低mCRPC患者機體中雄激素水平， 阻礙腫瘤惡化進程。本文主要探究阿比特龍聯(lián)合潑尼松在mCRPC治療中的臨床效果， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年1月～2017年5月本院收治的55例未經(jīng)化療的mCRPC患者作為研究對象， 所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為Pca， 經(jīng)內(nèi)分泌治療后， 患者PSA水平恢復(fù)至正常范圍， 10～38個月進入CRPC階段， 口服多西他賽藥物治療后療效欠佳或病情發(fā)展。排除神經(jīng)系統(tǒng)障礙、肝腎功能嚴(yán)重不全、重癥心腦血管疾病、全身免疫系統(tǒng)疾病者。將患者遵照隨機原則分為甲組（25例）和乙組（30例）。甲組患者年齡42～81歲， 平均年齡（66.71±8.40）歲;PSA 2.12～1089.00 ng/ml，?平均PSA（153.48±312.07）ng/ml;轉(zhuǎn)移情況：骨轉(zhuǎn)移14例， 淋巴轉(zhuǎn)移7例， 肝轉(zhuǎn)移4例。乙組患者年齡41～82歲， 平均年齡（66.87±8.63）歲;PSA 2.07～1091.00 ng/ml， 平均PSA（153.59±312.54）ng/ml;轉(zhuǎn)移情況：骨轉(zhuǎn)移18例， 淋巴轉(zhuǎn)移9例， 肝轉(zhuǎn)移3例。兩組患者的年齡、PSA及轉(zhuǎn)移情況等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 甲組 甲組患者單純給予潑尼松治療， 5 mg/次， b.i.d.， 口服。

1. 2. 2 乙組 乙組患者在甲組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合醋酸阿比特龍治療， 1000 mg/次， q.i.d.， 口服， 服用前至少2 h與服用后至少1 h禁食。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的生存率、PSA PFS、rPFS及OS。所有患者在治療期間需每月定期復(fù)查血常規(guī)、血清PSA與電解質(zhì)， 每隔3個月進行1次全身CT掃查， 詢問并記錄患者服藥期間的不良反應(yīng);采用主動復(fù)診與電話聯(lián)絡(luò)方式進行隨訪， 把OS設(shè)為主要研究終點， OS指的是患者首日治療到疾病原因致死的時間;評估患者的rPFS并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者生存率比較 兩組患者平均隨訪（13.14±1.20）個月。乙組患者死亡7例， 生存率為76.67%（23/30）;甲組患者死亡13例， 生存率為48.00%（12/25）;乙組患者生存率明顯高于甲組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.843， P=0.028<0.05）。

2. 2 兩組患者PSA PFS、rPFS及OS比較? 乙組患者PSA PFS、rPFS與OS分別為（10.9±0.7）、（14.4±0.6）、（24.7±1.1）個月，?均明顯長于甲組的（3.2±0.6）、（4.2±0.5）、（17.7±0.4）個月， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=43.305、67.630、30.161， P=0.000、0.000、0.000<0.05）。

2. 3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間， 兩組患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)， 甲組有9例患者出現(xiàn)惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞降低及腹瀉等不良反應(yīng)， 發(fā)生率為36.00%;乙組有10例患者出現(xiàn)低鉀、水鈉潴溜等不良反應(yīng)， 發(fā)生率為33.33%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.043， P=0.836>0.05）。

3 討論

雄性激素持續(xù)刺激Pca細(xì)胞中的雄激素受體（AR）為Pca病情進展的主要原因。單一去勢治療可以阻斷雄激素的產(chǎn)生， 但隨著疾病的進展， 雄激素受體開始發(fā)生突變， 腫瘤細(xì)胞自身生物合成雄激素的能力提高， 體內(nèi)癌細(xì)胞依然沒有完全喪失合成雄激素的能力， 以致CRPC病情不斷發(fā)展[2]。

CYP17A1是調(diào)節(jié)體內(nèi)雄激素的生物合成過程的限速酶， Pca細(xì)胞內(nèi)也含有該類限速酶。從理論上分析， 抑制限速酶CYP17A1活性能實現(xiàn)降低雄激素水平、控制CRPC病情進展的目標(biāo)。mCRPC是指經(jīng)初次持續(xù)快速去除治療后， 病變復(fù)發(fā)、進展的Pca， 據(jù)有關(guān)統(tǒng)計， mCRPC發(fā)生率正處于逐年上升的趨勢， 且和年齡呈正相關(guān)。針對此病， 目前臨床上多通過靶向生物治療、化療， 以達(dá)到控制疾病進展的目的。2010年前， 多西他賽為Pca二線治療的基礎(chǔ)藥物， 該類藥物能夠拖延腫瘤進展進程并提升患者的生存質(zhì)量， 但部分mCRPC患者的依從性較差[3]。

阿比特龍為一類新型的CYP17A1酶抑制劑， 其可對睪丸及身體其他部位雄性激素合成過程產(chǎn)生抑制， 且本藥物能以雄激素受體拮抗劑的身份對3β羥基類固醇脫氫酶（3βHSD）生物活性產(chǎn)生抑制， 進而提升自體抗腫瘤的效果。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)[4]， 采用阿比特龍治療140例CRPC患者， PSA的應(yīng)答率為46.0%， 而采用酮康唑治療的26例患者， PSA的應(yīng)答率為19.0%。另外， 還有體外研究發(fā)現(xiàn)， 在服用阿比特龍的Pca動物模型體中， 自身作為甾體的阿比特龍會轉(zhuǎn)型為更具生物活性的△4-阿比特龍（D4A）， D4A對3βHSD的抑制作用是阿比特龍的10多倍， 但兩者對CYP17A1的抑制效果較為相似。此外， 阿比特龍與AR有一定親和力， 尤其是當(dāng)受體存在配體結(jié)合域突變時。當(dāng)下需要更多的研究去明確D4A的相關(guān)機制， 但Sharifi預(yù)測mCRPC患者直接接受D4A治療后， 可明顯延緩生存時間。深入研究正在持續(xù)進行， 能夠協(xié)助我國研制出一類潛在性的生物標(biāo)志物譜去預(yù)測mCRPC患者對D4A、阿比特龍產(chǎn)生反應(yīng)。

樊連城等[5]選擇60例mCRPC患者作為研究對象，?43例患者給予阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療（治療組）， 17例患者給予單純潑尼松治療（對照組）。結(jié)果表明， 治療組死亡率為25.58%， 對照組死亡率為47.06%;治療組中位PSA PFS、rPFS及OS分別為10.3、13.9、23.3個月;對照組分別為3.0、3.9、17.5個月， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在本次研究中， 兩組患者平均隨訪（13.14±1.20）個月。乙組患者生存率明顯高于甲組， PSA PFS、rPFS與OS均明顯長于甲組， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;由此可見， 阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC， 能夠延長患者的總生存時間和無進展生存期， 從而改善其生存質(zhì)量。臨床過程中發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)血壓升高、低血鉀和鈉水潴溜等不良反應(yīng)， 這可能是因阿比特龍的抑制作用導(dǎo)致腎上腺增加鹽皮質(zhì)激素生成所致， 通過監(jiān)測患者血壓及電解質(zhì)指標(biāo)， 給予對癥治療均好轉(zhuǎn)， 故運用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC過程相對安全， 是目前值得推廣的。

綜上所述， 阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療mCRPC的臨床效果顯著， 可明顯延長患者的總生存期和無進展生存期， 從而改善其生存質(zhì)量， 且過程相對安全， 值得推廣。但本次實驗研究存在樣本少， 且屬于回顧性實驗， 相關(guān)結(jié)論的提出依然需要有大樣本、前瞻性、多中心實驗結(jié)果的支持。

參考文獻

[1] 陳強. 多西他賽聯(lián)合潑尼松對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療效果探討. 影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用， 2018， 2（20）：5-6.

[2] 王希， 鹿占鵬. 去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療新進展. 臨床醫(yī)藥文獻電子雜志， 2017， 4（55）：10866-10867.

[3] 龔玉雯， 龐陽陽， 景鎖世， 等. 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療順序與策略. 臨床泌尿外科雜志， 2016， 31（10）：953-959.

[4] 陳文東， 孫艷， 王沭， 等. 醋酸阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌綜述. 中國醫(yī)療保險， 2016， 9（6）：58-61.

[5] 樊連城， 董柏君， 遲辰斐， 等. 阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的有效性和安全性. 上海交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2016， 36（9）：1306-1310.

[收稿日期：2019-06-17]