利培酮對(duì)阿爾茨海默病患者吞咽障礙影響的研究

申永輝 陳致宇 陳斌華 丁雯雯 張學(xué)平

[摘要] 目的 探索非典型抗精神病藥物利培酮對(duì)阿爾茨海默病患者吞咽障礙的影響。 方法 納入2017年1～12月期間我院治療的阿爾茨海默病患者102例。根據(jù)癡呆病理行為評(píng)定量表（BEHAVE-AD）評(píng)定患者精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）的嚴(yán)重程度，BEHAVE-AD<20分納入對(duì)照組，BEHAVE-AD≥20分納入治療組。對(duì)照組使用多奈哌齊治療;治療組在多奈哌齊改善認(rèn)知基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利培酮治療，在BPSD控制后逐步減量利培酮，治療滿3個(gè)月時(shí)利培酮完全減停。兩組在治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后分別采用洼田飲水試驗(yàn)評(píng)估吞咽功能。 結(jié)果 治療3個(gè)月后治療組洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分較對(duì)照組顯著上升，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.925，P<0.01）;兩組治療前及治療6個(gè)月后的洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.200，P>0.05）;對(duì)照組、治療組洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分組內(nèi)兩兩比較，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=169.651，P=0.001）、（F=75.356，P=0.001），其中對(duì)照組組內(nèi)治療3個(gè)月、6個(gè)月后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 多奈哌齊可改善阿爾茨海默病患者的吞咽障礙，但長(zhǎng)期使用對(duì)吞咽障礙的改善作用有限;利培酮可加重阿爾茨海默病患者吞咽障礙的嚴(yán)重程度，但及時(shí)停用利培酮，對(duì)阿爾茨海默病患者吞咽障礙的影響可恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;吞咽障礙;多奈哌齊;利培酮

[中圖分類號(hào)] R749.1+6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）21-0102-04

Effect of risperidone on dysphagia in patients with Alzheimer's disease

SHEN Yonghui1 CHEN Zhiyu2 CHEN Binhua3 DING Wenwen3 ZHANG Xueping3

1.Ward 2nd，Department of Psychosomatic，Hangzhou Seventh People's Hospital，Mental Health Center Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou? ?310013，China;2.Department of Psychiatry，Hangzhou Seventh People's Hospital，Mental Health Center Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou? ?310013，China;3.Department of Geriatric Psychiatry，Hangzhou Seventh People's Hospital，Mental Health Center Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou? ?310013，China

[Abstract] Objective Explore the effects of atypical antipsychotic drug risperidone on dysphagia in patients with Alzheimer's disease. Methods 102 patients with Alzheimer's disease who were admitted to our hospital from January to December 2017 were included. According to the dementia pathological behavior rating scale（BEHAVE-AD）， the severity of behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD） was assessed. Patients with BEHAVE-AD<20 was included in the control group， and those with BEHAVE-AD≥20 was included in the treatment group. The control group was treated with donepezil; the treatment group was treated with risperidone on the basis of improved knowledge of donepezil， and risperidone was gradually reduced after BPSD control， and risperidone was completely reduced after 3 months of treatment. The swallowing function was evaluated by the Watian drinking water test before treatment， and after 3 months and 6 months of treatment. Results After 3 months of treatment， the score of the Watian drinking water test in the treatment group was significantly higher than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（t=6.925， P<0.01）. The differences in the scores of the Watian drinking water test before treatment and after 6 months of treatment were not significant（t=1.200， P>0.05）. There were significant intra-group differences in the control group and the treatment group in the Watian drinking water test scores（F=169.651， P=0.001）， （F=75.356， P=0.001）， and there was no significant difference in the control group after 3 months and 6 months of treatment（P>0.05）. Conclusion Donepezil improves dysphagia in patients with Alzheimer's disease， but long-term use has limited improvement in dysphagia; risperidone can aggravate the severity of dysphagia in patients with Alzheimer's disease， but if discontinued in time， the effect on dysphagia in Alzheimer's disease patients can be restored.

[Key words] Alzheimer's disease; Dysphagia; Donepezil; Risperidone

吞咽障礙是阿爾茨海默病的常見癥狀，是預(yù)后的不良因素，國(guó)外研究顯示，一半以上癡呆患者有不同程度的吞咽障礙[1]。吞咽障礙增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致肺炎，嚴(yán)重時(shí)甚至死亡[2]。肺炎是癡呆患者死亡的首位原因[3]。多奈哌齊是臨床上改善輕中度癡呆認(rèn)知功能的首選藥物;利培酮多做為抗精神病藥物控制癡呆患者的BPSD而廣泛使用[4]。在使用抗精神病藥物治療的同時(shí)不可避免的會(huì)出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)，而吞咽障礙是在老年癡呆人群中常見的副反應(yīng)之一。抗精神病藥物可引起咽喉肌群功能失調(diào)，發(fā)生吞咽困難，導(dǎo)致嗆咳或噎食，是危及患者生命安全的原因之一[5]。本研究探討非典型抗精神病藥利培酮對(duì)阿爾茨海默病患者吞咽障礙的影響，為優(yōu)化臨床治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院在2017年1～12月期間接受住院治療的阿爾茨海默病患者，同時(shí)存在吞咽障礙。納入標(biāo)準(zhǔn)：①阿爾茨海默病符合《疾病和有關(guān)健康問題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類第十版》（The international statistical classification of diseases and related health problems 10th revision，ICD-10）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，癡呆嚴(yán)重程度為輕到中度，由2位主治及以上職稱的精神科醫(yī)師診斷;②存在洼田飲水試驗(yàn)評(píng)定有3～5分的吞咽障礙;③既往未曾使用過改善認(rèn)知藥物及抗精神病藥物;④意識(shí)清楚，生命體征平穩(wěn)，對(duì)基本要求指令能理解并配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他可能影響吞咽功能的疾病，如腦卒中、頭頸部腫瘤、食道腫瘤、顱腦損傷、重癥肌無力、格林-巴利綜合征等;②入院前已發(fā)生肺部感染者或重要器官功能衰竭者;③拒食、拒水等帶鼻飼入院者。共納入102例患者。

采用癡呆病理行為評(píng)定量表（BEHAVE-AD）評(píng)定患者BPSD的嚴(yán)重程度[7]，BEHAVE-AD≥20分納入治療組，BEHAVE-AD<20分納入對(duì)照組。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者癡呆嚴(yán)重程度。

本研究程序和內(nèi)容符合杭州第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，研究開展前已經(jīng)獲得該倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)。全部研究被試及其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究項(xiàng)目知情，均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組均使用多奈哌齊改善認(rèn)知功能;治療組聯(lián)合使用非典型抗精神病藥利培酮控制患者的BPSD。多奈哌齊片（蘇州衛(wèi)材制藥有限公司，5 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)1603044、1607021）5 mg/d為起始治療劑量，治療4周后可根據(jù)情況調(diào)整劑量至10 mg/d。利培酮片（西安楊森制藥有限公司，1 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)161009236、170206384）0.5 mg/d 起始劑量治療，依據(jù)患者的病情調(diào)整用藥劑量至1～4 mg/d;控制BPSD后漸減利培酮，至使用3個(gè)月時(shí)完全停用。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

洼田飲水試驗(yàn)在臨床吞咽障礙診斷中可作為吞咽障礙的診斷工具[8]。兩組在治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月后采用洼田飲水試驗(yàn)評(píng)估患者的吞咽功能。洼田飲水試驗(yàn)實(shí)施流程：患者取坐位，要求在5 s內(nèi)喝下30 mL的溫開水，注意觀察記錄喝水所需時(shí)間、喝水次數(shù)及發(fā)生嗆咳情況。試驗(yàn)結(jié)果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：在5 s內(nèi)喝下30 mL溫開水且1次咽下，記1分;在5 s內(nèi)喝下30 mL溫開水并分2次咽下，記2分;在5 s內(nèi)喝下30 mL溫開水且1次咽下，有出現(xiàn)嗆咳，記3分;在5 s內(nèi)喝下30 mL溫開水但分1次以上咽下，有出現(xiàn)嗆咳，記4分;在5 s內(nèi)難以喝完30 mL溫開水，頻繁出現(xiàn)嗆咳，記5分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用IBM SPSS Statistics 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究資料近似服從正態(tài)分布，性別為計(jì)數(shù)型資料比較采用χ2檢驗(yàn);年齡、病程、MMSE評(píng)分、洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分為計(jì)量型資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間均數(shù)分析運(yùn)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);組內(nèi)均數(shù)分析使用Bonfferoni t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

共入組患者102例。治療組54例，其中因不耐受利培酮所致錐體外系等副反應(yīng)排除7例，47例完成本研究，其中男18例，女29例;對(duì)照組48例，其中男20例，女28例。兩組性別（χ2=0.112，P=0.738）、年齡（t=-0.305，P=0.761）、病程（t=0.054，P=0.957）、MMSE評(píng)分（t=0.742，P=0.460）等一般資料及治療前洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分（t=0.477，P=0.634）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組吞咽功能評(píng)分比較

兩組組間進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療3個(gè)月后治療組洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分較對(duì)照組顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前及治療6個(gè)月后兩組的洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組組內(nèi)進(jìn)行Bonfferoni t檢驗(yàn)以兩兩比較，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;其中對(duì)照組治療3個(gè)月后和治療6個(gè)月后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

約75%阿爾茨海默病患者咽喉部肌群具有吞咽困難的電生理特征，輕度或中度的阿爾茨海默病患者也可能出現(xiàn)吞咽困難的亞臨床癥狀[9]。阿爾茨海默病患者的吞咽障礙持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且康復(fù)困難，持續(xù)的吞咽障礙勢(shì)必嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和生活體驗(yàn)。尤其是吞咽障礙所致的噎食、誤吸、營(yíng)養(yǎng)不良、肺部感染等也是臨床上癡呆患者預(yù)后死亡的主要危險(xiǎn)因素[10-11]。故而對(duì)癡呆患者的吞咽障礙進(jìn)行積極有效的干預(yù)，一直被臨床醫(yī)生所重視。因抗精神病藥物對(duì)吞咽功能有一定影響，有必要評(píng)估其對(duì)癡呆患者吞咽功能的影響程度。Abdelhamid A等[12]納入43項(xiàng)研究的薈萃分析指出，對(duì)有吞咽困難的癡呆患者目前尚沒有發(fā)現(xiàn)有確切證據(jù)的特定干預(yù)措施。盡管缺乏有效干預(yù)措施，癡呆患者及其照顧者仍亟需解決進(jìn)食問題，積極的預(yù)防和改善吞咽障礙，能顯著改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高抵抗力，降低吸入性肺炎發(fā)生率及感染所致死亡率等，有利于提高患者的生存質(zhì)量，減輕照料者負(fù)擔(dān)。

超過90%的癡呆患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的BPSD，如攻擊行為、易激惹、妄想、行為脫抑制、情緒不穩(wěn)定等，嚴(yán)重的BPSD是護(hù)理人員和照料者日常生活中所面對(duì)的主要挑戰(zhàn)和最大壓力因素[13-14]。控制癡呆患者的BPSD，是治療需解決的首要問題之一。Jin B等[15]納入146例研究的Meta分析指出利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇和喹硫平等抗精神病藥物應(yīng)該是治療BPSD的首選，且其安全性被認(rèn)為是可接受的。國(guó)際老年精神病協(xié)會(huì)共識(shí)指出，對(duì)伴有BPSD癡呆患者的藥物選擇中，評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)后應(yīng)優(yōu)先考慮使用利培酮治療[16]。目前在臨床上使用非典型抗精神病藥控制BPSD已較為普遍，但需關(guān)注的是，有多項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)期使用非典型抗精神病藥會(huì)增加癡呆患者嚴(yán)重不良事件的高風(fēng)險(xiǎn)和死亡率[17-19]。但也有研究[20]表明，在臨床中權(quán)衡利弊使用非典型抗精神病藥物，可減少伴有BPSD癡呆患者的死亡率。故而本研究也在控制癡呆患者BPSD后漸減停利培酮治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比較使用利培酮治療3個(gè)月會(huì)加重癡呆患者的吞咽障礙，洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與以往研究一致，有納入36項(xiàng)研究的薈萃分析[21]認(rèn)為，抗精神病藥可增加吞咽障礙患病率。因吞咽障礙對(duì)癡呆患者預(yù)后影響巨大，有必要進(jìn)一步評(píng)估停用利培酮后癡呆患者吞咽功能受到的影響是否仍持續(xù)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，控制BPSD后及時(shí)停用利培酮，治療6個(gè)月時(shí)患者的吞咽功能較對(duì)照組洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與Miarons M等[22]研究結(jié)果一致，該研究對(duì)114例癡呆患者運(yùn)用金標(biāo)準(zhǔn)電視熒光檢查評(píng)估吞咽功能，發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥物治療沒有顯著惡化患者的吞咽障礙。但老年人群服用抗精神病藥物更易出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，并且因藥物抗膽堿作用影響咽喉部環(huán)狀括約肌的正常運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致咽喉部肌群運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)，這可能是抗精神病藥物導(dǎo)致吞咽障礙的主要原因。提示我們?cè)谂R床工作中，盡量減少抗精神病藥物的使用時(shí)間，進(jìn)而減少抗精神病藥對(duì)吞咽功能可能造成的不良影響。

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組使用多奈哌齊改善癡呆患者認(rèn)知功能，治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分均較治療前下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但組內(nèi)分析顯示治療3個(gè)月、6個(gè)月比較洼田飲水試驗(yàn)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明改善癡呆患者認(rèn)知功能對(duì)吞咽障礙的改善有益，但長(zhǎng)期服用多奈哌齊可能對(duì)癡呆患者吞咽障礙的益處是有限的，這與國(guó)內(nèi)田閃等[23]、王愛霞等[24]研究相一致。

本研究探討了以利培酮為代表的非典型抗精神病藥對(duì)癡呆患者吞咽障礙的影響，但也存在一定的缺陷，使用洼田飲水試驗(yàn)評(píng)估患者的吞咽功能雖然操作簡(jiǎn)便易于實(shí)施，但遠(yuǎn)不如金標(biāo)準(zhǔn)電視熒光檢查的精確，同時(shí)本研究樣本量較小，采用方便取樣的方法選取被試，取樣范圍有限，可能研究結(jié)果不具備代表性。未來可進(jìn)一步完善抽樣方法和吞咽功能評(píng)估方法。

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