1例Costello綜合征HRAS基因新發突變病例報道及文獻學習

陳溢　裴錚　陸文聰　常燕群

【摘要】 目的：報道1例HRAS基因新發雜合突變c.34G>A（p.G12S）的Costello綜合征患兒，結合文獻學習該病的病因、臨床表現、診斷及治療。方法：采集患兒病史并觀察患兒的特殊面貌，取患兒及其父母外周血行高精度臨床外顯PLUS的檢測分析，且在Pubmed上檢索Costello綜合征病因、臨床表現、診斷及治療方法。結果：患兒有喂養困難病史，并有鼻梁低平、稀疏或卷曲的頭發、耳位低等特殊面容，并且臨床外顯PLUS檢測結果示患兒HRAS基因存在新發雜合突變c.34G>A（p.G12S），同時測序數據顯示患兒父母未攜帶此突變，此突變為新發突變。結論：根據臨床表型，結合HRAS基因突變分析結果，該患兒可確診Costello綜合征。臨床上如發現有不明原因的喂養困難，且有特殊面貌的患兒，均應注意有無Costello綜合征可能，該病需依靠基因分析進行確診。

【關鍵詞】 Costello綜合征; HRAS基因雜合突變; p.G12S; 癌癥易感性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.083 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）20-0-02

Costello綜合征（Costello syndrome，CS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由于激活Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同源物（HRAS）的錯義突變引起的，表現為特殊面容（稀疏或卷曲的頭發、眼裂下斜并有內眥贅肉、耳位低、鼻梁低平、嘴唇厚、嘴大），喂養困難導致的身材矮小、營養不良、生長發育遲緩，認知障礙，心臟異常（肥厚性心肌病、肺動脈狹窄和快速心律失常等），皮膚骨骼肌改變（皮膚粗糙、松弛，關節松弛，手足褶皺過多，腕指的尺側和跟腱緊繃）及腫瘤易感性（如橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤或膀胱移行細胞肉瘤）的影響多器官系統的先天性疾病。文獻[1]報道該病與RasMAPK通道的其他綜合征重疊，尤其是Noonan綜合征。

迄今為止全世界該病患者僅300例左右，據報道日本CS發病率為1∶1 290 000，英國發病率至少1∶500 000，估計該病總發病率為1∶60 000～1∶100 000[2-3]。我國該病發病率尚未統計。該病目前尚無統一診斷標準，確診需依靠基因檢測，現報道1例通過基因檢測確診的Costello綜合征患兒，結合既往已報道文獻學習了解該病臨床表現及分子生物學特點，提高臨床醫生對本病的認識，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

先證者，男，52 d，第二胎第二產，足月剖宮產，出生時無特殊，出生體重3.2 kg，出生后即出現喂養困難情況，患兒11 d時因“吃奶欠佳”轉入筆者所在醫院。入院查體：體重2.79 kg，反應差，哭聲弱，全身皮膚粗糙、干燥、彈性差伴黃染，未見明顯色素沉著，頸部、雙側腋下見散在膿皰疹，前囟稍凹陷，3.0 cm×3.0 cm，頭大，頭發稀疏或卷曲（圖1A），左側眼瞼下垂并有內眥贅肉，眼距增寬，鼻梁低平（圖1B），鼻唇溝明顯，上顎外突，耳位低（圖1C），左側外耳廓畸形（圖1D），雙手掌褶皺多（圖1E），見脫皮，雙足部褶皺多（圖1F），漏斗胸，心肺查體未見異常，腹部膨隆，腹壁脂肪薄，見腹壁靜脈曲張，腹圍34 cm，四肢末端指趾較長，雙側陰囊內未觸及睪丸，肌張力偏高，約Ⅰ級（MAS），肌力Ⅲ級，生理反射存在，巴氏征陽性，余神經系統查體未見異常。實驗室檢測：神經元特異性烯醇化酶22.28，血串聯質譜氨基酸和酰基肉堿檢測提示一過性脯氨酸降低，泌尿系彩超提示左側腎盂見液性分離暗區，寬度約8 mm，右腎及膀胱未見異常，雙側輸尿管上段未見擴張。心臟彩超提示房水平左向右分流（卵圓孔未閉或小房缺）;咽喉鏡提示喉軟骨發育不良，喉璞;聽力篩查：左側聽力篩查未通過。吞咽功能障礙評估提示中度吞咽障礙;NBNA檢查：行為反應一般，易激惹，四肢稍緊張。三大常規、生化、致畸五項、血清葉酸、B12、同型半胱氨酸均未見異常。尿液串聯質譜氨基酸和酰基肉堿檢測未見異常。肝膽脾顱腔超聲均未見異常;胸+腹正位片未見占位性病變;腦電圖示正常新生兒腦電圖;顱腦MRI平掃+增強未見明顯異常。入院后予吞咽功能訓練、留置鼻胃管喂養（55～60 ml，間隔3 h喂養1次，其中自吮奶10～20 ml）、皮膚護理等對癥處理。結合患兒病史及特殊面貌，考慮存在遺傳代謝性疾病，采患兒及其父母外周血行高精度臨床外顯PLUS的檢測和分析，檢測到HRAS基因雜合突變c.34G>A（p.G12S），同時測序數據顯示患兒父母未攜帶此突變。患兒攜帶胃管出院，目前尚在門診隨訪過程中。

1.2 方法

HRAS基因檢測分析：采集患兒及其父母外周血送廣東省廣州市嘉檢醫學檢驗公司，行高精度臨床全外顯的檢測和分析。

2 結果

在受檢者HRAS基因發現c.34G>A（編碼區34號核苷酸由G變為A）的雜合核苷酸變異，該變異導致12號氨基酸由G變為S（p.G12S），為錯義變異，見圖2。根據美國ACMG的評分標準[4]，該突變為致病突變。

3 討論

本例患兒有特殊外貌、喂養困難及皮膚改變，結合HRAS基因檢測，符合遺傳規律，確診為Costello綜合征。

Costello綜合征是由一位新西蘭兒科醫生Costello在1971年及1977年分別描述了兩個不相關兒童有相似的獨特的表型而得來[5-6]。Aoki在2005年證實是HRAS基因突變導致了Costello綜合征的產生。HRAS基因是第一個與RAS家族中GTP（鳥苷-5-三磷酸）種系突變相關的疾病[7]。HRAS有六個外顯子，五個外顯子編碼了一個分子量為21 KDa且有189個氨基酸的蛋白質[8]，在控制細胞的增殖和分化信號通路中密碼子12和13的錯義突變在本質上激活GTP的結合構象及下游的激酶的磷酸化，如MAPK、磷脂酰基醇3激酶（P13K）和RalGDS，從而增加了信號傳導的突變[9-10]。

CS患者中95%以上突變點集中在密碼子12和13上，其中多數突變點在p.G12，最常見的為p.G12S，并且無種族差異。據文獻報道突變點在密碼子12上的患兒腫瘤易感性較其他位點上突變的患兒高，特別是表現為橫紋肌肉瘤，在確診為CS且有腫瘤的被報道出的患者中橫紋肌肉瘤發病率約為8.7%。據報道，突變在G13C的CS患者目前尚無患惡性腫瘤的病例報道[11]。

綜上所述，本例患兒經過基因檢測后確診為Costello綜合征。多數Costello綜合征患兒會有精神、運動發育遲緩，且通常不能生育，預后較差。在治療上，目前主要是對癥治療，加強喂養，定期監測血糖、血鈣、心臟彩超，每隔3～6個月對腹部和盆腔行超聲檢查篩查橫紋肌肉瘤及神經纖維瘤，直到8～10歲為止。從10歲開始每年進行血尿篩查，以檢測膀胱癌。

參考文獻

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