新生兒持續肺動脈高壓最新治療進展

朱玲

【摘要】 新生兒持續肺動脈高壓（PPHN）是新生兒重癥監護區最常見的疾病之一。可因先天性發育異常、圍生期缺氧、感染等因素使肺血管壓力增高，導致出生后右心血液不能有效進入肺內氧合，產生嚴重低氧血癥。因發病機制的不同，新生兒持續肺動脈高壓有別于兒童或者成人肺動脈高壓的治療。目前治療PPHN的方法主要有高頻機械通氣、吸入NO、磷酸二酯酶抑制劑等方法。本綜述旨在針對繼發性PPHN尋求最新且全面的治療方法。

【關鍵詞】 新生兒; 肺動脈高壓; 持續胎兒循環

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.20.082 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）20-0-03

Recent Advances in the Treatment of Neonatal Persistent Pulmonary Hypertension/ZHU Ling.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（20）：-186

【Abstract】 Persistent pulmonary hypertension of the newborn（PPHN） is one of the most common diseases in the neonatal intensive care unit.Because of congenital developmental abnormalities，perinatal hypoxia，infection and other factors，pulmonary vascular pressure increases，resulting in the right heart blood after birth can not effectively enter the pulmonary oxygenation，resulting in severe hypoxemia eventually.Due to different pathogenesis，the treatment persistent pulmonary hypertension of newborn is different from that in children or adults.At present，the main methods of PPHN treatment are high frequency mechanical ventilation，inhalation of NO，phosphodiesterase inhibitors and so on.This review aim to seek the latest and comprehensive treatment for secondary PPHN.

【Key words】 Newborn; Pulmonary hypertension; Persistent fetal circulation

First-authors address：Chengdu Women and Children Central Hospital，Chengdu 611130，China

新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the new born，PPHN）是NICU常見的危重癥疾病。PPHN發病率與地域及經濟水平相關，在西方發達國家發病率為（1.8～1.9）/1 000，亞洲國家發病率（1.2～4.6）/1 000[1-2]。死亡率高達20.6%[3]。該病對新生兒循環系統、呼吸系統均會造成嚴重威脅，死亡風險高。因此對PPHN的病因、診斷、治療方法進行研究意義重大。

1 發病機制及原因

PPHN發病機制多由肺組織發育不全、肺血管發育不良、肺血管適應不良三大因素造成，最終導致肺血管阻力增加，血液不能進入肺內氧合，導致低氧血癥[4]。肺組織發育不全及發育不良等肺組織原發的結構異常多致原發性PPHN，臨床治療效果差，死亡率高。但臨床更多PPHN為圍生期低氧、低溫、酸中毒、胎糞吸入、肺部感染、RDS等原因導致肺血管適應不良造成繼發性PPHN，治療效果較理想[5]。

PPHN多發生于足月兒及過期產兒，發病機制不盡相同。早產兒發生PPHN因發病早晚發病機制不盡相同。早產兒早發型PPHN是由于肺血管不成熟所致發育不全;而晚發型PPHN則因嚴重BPD所致肺血管適應不良所致。

2 診斷方法

危重患兒中，若吸入純氧亦無法糾正嚴重的低氧血癥（PaO2<50 mm Hg），且排除先天性心臟病，臨床表現與肺部病變不符的低氧血癥后可首先考慮PPHN。臨床常用的方法是測量動脈導管前后（右上肢與下肢）血氧飽和度，若上下肢血氧飽和度（SpO2）相差大于20%則可診斷PPHN。臨床中亦可出現上下肢SpO2差異不顯著，可通過心臟彩超測量肺血管阻力、肺血流、肺毛細血管楔壓、右心壓力、三尖瓣反流程度等參數間接測量出肺動脈壓力，從而診斷PPHN。心導管檢查雖作為診斷PPHN的“金標準”，但其為有創操作，且PPHN多為危重患兒，現臨床很少使用。目前根據上下肢SpO2差異聯合心臟彩超得以確診PPHN[6-7]。

3 治療方法

臨床以繼發性PPHN多見，首先需尋找出導致PPHN的高危因素，針對病因治療。其次常規需要改善肺通氣，糾正酸中毒，改善外周循環，強化心功能，維持正常血壓等治療。

3.1 機械通氣

PPHN均需有創機械通氣治療。通氣模式常選擇具有小潮氣量的高頻振蕩通氣（high frequency oscillation ventilation，HFOV），HFOV能夠募集更多肺泡，增加肺血管總表面積，改善通氣/血流比值，促進二氧化碳排出，改善肺部氧合，降低肺動脈阻力，更能及時改善心、腦、腎等重要臟器的氧合，防止多臟器功能損傷。但應用HFOV時Paw較高，使用前需糾正低血容量、低血壓，改善心功能，保證回心血量。目前有條件進行HFOV治療的醫院，多聯合iNO治療PPHN，能夠取得理想效果[8-9]。

3.2 藥物治療

3.2.1 吸入一氧化氮（Inhaled Nitric Oxide，iNO） 鳥苷酸環化酶（GC）能夠使GTP與5GMP 合成環磷酸鳥苷（cGMP），NO能夠激活GC，促進cGMP合成，cGMP使細胞內游離鈣減少，使血管平滑肌舒張，從而擴張肺血管，見圖1。

NO能夠高選擇性擴張肺血管，直接降低肺動脈阻力，改善肺部氧合，國外有很多的動物研究肯定了iNO的安全性及有效性[10];iNO對早產兒中PPHN，即使在早期預防性應用，并不能改善其預后，可能與早產兒本身合并肺發育不良有關[11]。

早目前很多大型醫院已將iNO作為治療PPHN最常用的方法。常規使用方法為開啟NO設備后，初始參數設定為NO流速20 ppm;治療過程中逐漸下調，每4～6小時可下調5 ppm，降至5 ppm維持治療，一般治療時長為72 h。若臨床上下肢SPO2差異不大，但呼吸機參數要求高，當氧指數（OI=FiO2×MAP÷PaO2），OI>20即可使用iNO。

iNO的使用，抑制PPHN的進展，可快速緩解低氧血癥，改善病情，更降低ECMO的風險，縮短了住院時間。臨床多數PPHN患兒對iNO起效迅速，效果良好。但iNO治療PPHN還有很多局限性：（1）NO氣源價格昂貴，很多基層醫院無法開展。即使能夠轉診至有條件的上級醫院，轉診過程花費時間長，組織缺氧不能及時糾正，可致多臟器功能損傷，預后差。近年來發現國外已研究出利用空氣募集NO的設備[10]，期待以后更多基層醫院能夠具備iNO治療條件;（2）iNO能夠快速糾正低氧血癥，但沒有文獻支持iNO能夠降低患兒死亡率;（3）iNO增加肺出血、腦出血風險;（4）iNO半衰期短，治療完成后可有反跳現象[11]。

3.2.2 西地那非（Sildenafil） 磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase，PDE）能夠使環磷酸鳥苷（cGMP）分解為GTP與5GMP，西地那非系PDE5抑制劑，抑制cGMP的分解，從而間接擴張肺血管，見圖1。在無iNO的醫院，可首選西地那非聯合機械通氣等其他治療方法治療PPHN。西地那非用法：2 mg/（kg·次），口服，3次/d，直至患兒撤機[12-15]。

3.2.3 米力農（Milrinone） 磷酸二酯酶-3（PDE3）能夠使環磷酸腺苷（cAMP）分解為ATP與AMP，米力農系PDE3抑制劑，從而抑制cAMP的分解，間接擴張肺血管見圖2。同時米力農可增加心肌收縮力，改善心功能[15-16]。米力農用法：負荷量

50 μg/kg，>1 h靜脈輸注;維持量0.33～0.99 μg/（kg·min），維持24～72 h。米力農擴血管為非選擇性，需注意監測血壓，同時警惕心律失常等不良反應。

西地那非及米力農均為磷酸二酯酶抑制劑均在降低肺動脈高壓具有一定作用，但由于其安全性尚未完全確定，只能作為輔助iNO或在其他常規治療方法無效時使用。

3.2.4 前列環素（prostacyclin PGI 2） 腺苷酸環化酶（AC）能夠使ATP與AMP合成環磷酸腺苷（cAMP），PGI2激活AC，促進cAMP合成，同cGMP一樣也能使細胞內游離鈣減少，擴張肺血管，見圖2。前列環素用法：10～50 ng/（kg·min），SaO2>90%后逐漸減量至5 ng/（kg·min）維持至72 h[17]。

PGI2在基層醫院可得，在沒有其他藥物選擇的情況下，可聯合呼吸機治療PPHN。但PGI2有強大的擴血管作用，有濃度依賴性，需密切監測動脈血壓，及時調整用量。

3.2.5 波生坦（Bosentan） 內皮素（endothelin，ET）由血管內皮細胞產生，其中ET-1為其異構體之一，但ET-1與ETa受體結合后可出現強烈且持久的縮血管作用，見圖3。國內外均有研究表明ET-1與PPHN有著緊密聯系，Mei等[18-19]的一項研究中，PPHN組患兒血清ET-1顯著高于非PPHN組。波生坦為非選擇性ET-1受體阻滯劑，波生坦與ETa受體結合，抑制ET-1的血管平滑肌收縮作用，抑制肺血管收縮，降低肺血管阻力。

波生坦已成熟應用于成人的肺動脈高壓，現已有研究證明可用于新生兒PPHN中，希望有更多的臨床研究能夠支持波生坦在新生兒PPHN作用[20-21]。

3.2.6 其他 硫酸鎂、酚妥拉明均能使血管擴張，但特異性均差，會影響全身血管收縮，需要加強血壓、血鈣的監測，預防不良反應發生，臨床應用少。

體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是救治嚴重呼吸衰竭患兒的終末手段。所有機械通氣不能改善的低氧性呼吸衰竭均可考慮。目前使用ECMO指征：（1）OI>40超過4 h;（2）OI>20超過24 h或呼吸困難持續惡化;（3）嚴重低氧血癥（PaO2<40 mm Hg）;（4）持續PPHN伴右心衰竭。ECMO治療時是將患兒血液通過外部膜肺使血液體外氧合，為肺功能恢復提供時間。但國內只有少數幾家新生兒ECMO中心，治療費用昂貴。ECMO禁忌證：致死性染色體疾病（13/18三體）;嚴重腦損傷或顱內出血;<34周早產兒;不能逆肺外器官損傷等均不能入組ECMO治療[22-23]。

4 總結

隨著危重新生兒的增多，導致PPHN發生率增高，且病因多種多樣。在針對治療原發病的同時，盡快糾正PPHN，使循環改善，組織及臟器得到有效供氧。目前治療PPHN的治療方法國內外都大致相同，iNO都是治療PPHN首選方法，但其費用高，NO獲取困難，基層醫院難以開展[24]。希望隨著醫療技術的進步，NO小型制備機器得以發展，能有效推廣iNO的使用。若無iNO，西地那非可做替代治療[25]，其他藥物治療安全性及有效性尚存在爭議，但對于基層醫院，能夠因地制宜，根據自身醫療條件，選擇適當的治療方法。更期待有簡單、療效明確治療PPHN的方法，為PPHN提供及時有效的治療。

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