他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的臨床研究

邱承高　張瑩

【摘要】 目的：觀察他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的臨床效果。方法：選取2014年4月-2017年12月收治的68例難治性腎病綜合征患者，按照隨機數字表法將其分為對照組與觀察組，每組34例。對照組采用環磷酰胺聯合激素治療，觀察組采用他克莫司聯合糖皮質激素治療。比較兩組的臨床效果、治療后實驗室輔助檢查指標改善情況、并發癥發生情況。結果：治療12個月后，觀察組總有效率為88.24%，顯著高于對照組的61.76%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療12個月后，觀察組Scr、UA、尿蛋白、AST、TG、TC均顯著低于治療前，對照組尿蛋白、AST、ALT、TG、TC均顯著低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療12個月后血清白蛋白均高于同組治療前，觀察組治療

12個月后尿蛋白、TG、TC均顯著低于對照組，血清白蛋白高于對照組（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征，臨床效果顯著，治療后患者大量蛋白尿、嚴重低白蛋白血癥、血脂改善明顯，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 他克莫司; 糖皮質激素; 難治性腎病綜合征

Clinical Study of Tacrolimus Combined with Glucocorticoids in the Treatment of Refractory Nephrotic Syndrome/QIU Chenggao，ZHANG Ying.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：0-022

【Abstract】 Objective：To observe the clinical effects of Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of refractory nephrotic syndrome.Method：68 patients with refractory nephrotic syndrome from April 2014 to December 2017 were selected，they were divided into control group and observation group according to random number table method，with 34 cases in each group.Control group was treated with Cyclophosphamide combined with hormones，and observation group was given Tacrolimus combined with glucocorticoids.The clinical treatment effects，the improvement of laboratory auxiliary examination indicators，the occurrence of complications and the improvement of inflammatory factors after treatment were compared between the two groups.Result：After 12 months of treatment，the total effective rate in observation group was 88.24%，significantly higher than 61.76%t in control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.After 12 months of treatment，the serum levels of Scr，UA，urine protein，AST，TG，TC in observation group were significantly lower than those in the same group before treatment，and the levels of urinary protein，AST，ALT，TG，TC in control group were significantly lower than those in the same group before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.After 12 months of treatment，serum albumin of the two groups were higher than those of the same group before treatment，after 12 months of treatment，urinary protein，TG and TC of the observation group were significantly lower than those of the control group，and serum albumin was higher than that of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Tacrolimus combined with glucocorticoids for refractory nephrotic syndrome has significant clinical effects，and it significantly improves the liver and kidney function and blood lipids，and significantly reduce the inflammation degree，thus it is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 Tacrolimus; Glucocorticoids; Refractory nephrotic syndrome

First-authors address：Gongren Hospital of Wuzhou City，Wuzhou 543000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.005

原發性腎病綜合征為腎內科常見病、多發病，該病病程遷延，易反復發作[1]，不僅嚴重損害患者的身心健康，治療不及時可進展為終末期腎病而威脅患者生命[2]。激素治療可使部分原發性腎病綜合征緩解，但在治療過程中出現激素抵抗、激素依賴及頻繁復發則成為難治性腎病綜合征[3-4]。他克莫司為新開發的免疫抑制劑，大量動物實驗及臨床應用發現[5-7]，他克莫司具有與環孢霉素A（CSA）相似且更廣泛的免疫抑制作用，效力較CSA高10～100倍，毒副作用比CSA更少，有報道提示他克莫司對難治性腎病綜合征有較好的療效[8]，但是其療效與環磷酰胺比較的相關研究尚較少。本研究選擇梧州市工人醫院腎內科2014年4月-2017年12月住院部收治的68例難治性腎病綜合征患者為研究對象，觀察他克莫司聯合糖皮質激素治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇梧州市工人醫院腎內科2014年

4月-2017年12月住院部收治的68例難治性腎病綜合征患者為研究對象，入院時均符合難治性腎病綜合征臨床診斷標準[8]，（1）激素依賴型：對激素敏感，但減量或停藥后1個月內復發，重復2次以上;（2）激素抵抗型：使用潑尼松1 mg/（kg·d）治療8周尿蛋白仍大于1.5 g/d;（3）頻繁復發型：

6個月內復發2次，或1年內復發3次。納入標準：（1）所有患者均確診為原發性腎病綜合征后，經

8周以上的標準計量激素治療，未使用環磷酰胺及其他免疫抑制劑治療;（2）存在激素依賴;（3）激素標準治療結束無效或反復發作;（4）完全緩解后復發1年超過3次或半年內超過2次。排除標準：（1）合并狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、糖尿病腎病等其他類型的腎病綜合征;（2）合并嚴重心、肝、腎等臟器原發性疾病或其他影響生存的嚴重疾病;

（3）存在激素應用禁忌證;（4）治療過程中出現嚴重并發癥而被迫停藥或改用其他療法治療者。采用隨機數字表法將68例患者分為對照組與觀察組，每組34例。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。所有患者均對本次研究知情同意，自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 使用他克莫司（生產廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字H0084514）聯合激素治療。具體用藥方法如下：他克莫司初始劑量為0.05～0.10 mg/（kg·d），分2次空腹口服;用藥2周后檢測血FK506谷濃度;再每8周檢測FK506血藥濃度。根據病情、血藥濃度及時調整劑量，維持在5～10 ng/mL。治療24周完全緩解者，減少劑量至血藥濃度維持在3～5 ng/mL，繼續治療12周。經24周治療達部分緩解者，繼續維持血藥濃度5～10 ng/mL治療12周;總療程6～12個月。如應用他克莫司治療12周血藥濃度在有效范圍內，但患者仍有明顯水腫、低蛋白血脂、大量蛋白尿則視為無效停用。

1.2.2 對照組 使用環磷酰胺（生產廠家：Baxter Oncology GmbH，批準文號：進口藥品注冊證號H20160467，規格：0.2 g）聯合激素治療。具體用藥方法如下：環磷酰胺注射液0.6～1.0 g/次，每4周使用1次，總量8～10 g，總療程8～12個月。應用環磷酰胺治療12周，但仍有明顯水腫、低蛋白血癥、大量蛋白尿視為無效則停用，如出現嚴重骨髓移植及肝損害則停用。

兩組均同時聯合應用糖皮質激素治療，給予潑尼松（生產廠家：山東新華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37020647，規格：5 mg）

0.5～1 mg/（kg·d），根據病情緩解緩慢減量至停用。所有患者均給予雙嘧達莫（生產廠家：亞寶藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H14020968，規格：25 mg），50 mg/次，3次/d抗凝治療，療程12個月。

1.3 觀察指標 （1）分別于治療前、治療12個月后，取患者清晨靜脈血檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、腎功能[血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、尿酸（UA）]、血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）]含量。檢測儀器為日本日立公司的7600-110型全自動生化分析儀。（2）觀察胃腸道反應、失眠、頭痛、感覺異常、厭食、高血壓、急性腎功能不全、血糖異常、繼發嚴重感染等并發癥發生情況。

1.4 療效評價標準 （1）完全緩解：臨床癥狀、體征消失，實驗室輔助檢查蛋白尿低于0.2 g/d，

ALB大于35 g/L，腎功能正常或好轉;（2）顯著緩解：臨床癥狀、體征明顯好轉，蛋白尿低于

1.5 g/24 h，ALB大于30 g/L，腎功能正常;（3）部分緩解：臨床癥狀、體征好轉、浮腫有所減退，ALB較治療前升高，但仍低于30 g/L，尿蛋白定量較治療前下降50%以上，但仍大于1.5 g/24 h，腎功能未見改善;（4）無效：臨床癥狀、體征無改善，ALB仍低于30 g/L，尿蛋白定量較治療前下降25%以下，或腎功能惡化[8]。總有效率=（完全緩解例數+顯著緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男18例，女16例;年齡20～75歲，平均（44.52±5.83）歲;病程3個月～6年，平均（1.52±0.35）年;激素依賴型14例，激素抵抗型13例，頻繁復發型7例。

觀察組男19例，女15例;年齡19～75歲，平均（44.18±5.72）歲;病程3個月～6年，平均（1.55±0.32）年;激素依賴型15例，激素抵抗型12例，頻繁復發型7例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 治療12個月后，觀察組總有效率為88.24%，顯著高于對照組的61.76%，差異有統計學意義（字2=5.020，P<0.05），見表1。

2.3 兩組實驗室輔助檢查指標改善情況比較 兩組治療前BUN、Scr、UA、尿蛋白、血清白蛋白、AST、ALT、TG、TC比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療12個月后Scr、UA、尿蛋白、AST、TG、TC均顯著低于同組治療前，對照組治療12個月后尿蛋白、AST、ALT、TG、TC均顯著低于同組治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療12個月后血清白蛋白均高于同組治療前，觀察組治療12個月后尿蛋白、TG、TC均顯著低于對照組治療12個月后，血清白蛋白高于對照組治療12個月后（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 觀察組與對照組隨訪過程中，不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.637，P>0.05），見表3。

3 討論

難治性腎病綜合征患者主要臨床癥狀包括不同程度的水腫、高脂血癥、嚴重低白蛋白血癥、大量蛋白尿等[9-10]，臨床分型包括激素抵抗型、激素依賴型及頻繁復發型等，臨床治療困難，易出現病情遷延不愈，最終進展為終末期腎臟疾病而威脅患者生命[11]。難治性腎病綜合征發病機制復雜，多數學者認為與基因突變、脂代謝紊亂、凝血功能異常、激素、免疫抑制劑的應用等密切相關[12-14]。糖皮質激素為目前公認的一線治療藥物，但長期反復使用糖皮質激素可引起患者出現高血壓、失眠、頭痛、感覺異常、厭食、急性腎功能不全、血糖異常、繼發嚴重感染等并發癥[15]，影響了其在臨床中應用。

文獻[9]報道顯示，機體細胞、體液免疫功能失調、細胞因子平衡紊亂，在難治性腎病綜合征進展中有著重要的作用。免疫抑制劑可抑制與免疫反應有關的細胞增殖及生物學功能，降低抗體免疫反應。環磷酰胺為最常見的細胞毒性免疫抑制劑，對細胞增殖具有明顯的抑制效果，可顯著減少DNA合成，防止免疫母細胞進一步轉化，但環磷酰胺無法直接對效應細胞起作用[16]，故起效時間較慢，用藥過程中存在較重的不良反應，難以被患者所接受。他克莫司是從土壤真菌中提取的大環內酯類抗生素，具有極強的免疫抑制作用。可特異性的與鈣調神經磷酸酶結合，抑制酶活性、T細胞激活、增殖，阻止已聚集的淋巴細胞對其他嚴重細胞的吸引，從而發揮免疫抑制作用[17]。葉琨等[8]采用他克莫司代替環孢素A為基礎，治療不同類型的慢性腎臟病，結果顯示，他克莫司聯合霉酚酸酯可顯著改善慢性腎臟病患者腎功能。本研究中比較了他克莫司聯合糖皮質激素與環磷酰胺聯合糖皮質激素在難治性腎病綜合征中的臨床效果，結果顯示，觀察組治療后總有效率達88.24%，顯著高于對照組（P<0.05）。這與文獻[18]報道結論一致，說明他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病的免疫抑制作用較環磷酰胺聯合糖皮質激素治療更強，這與他克莫司較環孢素的免疫抑制作用強50～100倍的結果類似。觀察組治療12個月后Scr、UA、尿蛋白、AST、TG、TC均較對照組有明顯的改善（P<0.05），進一步說明觀察組治療方案優于對照組。

筆者觀察治療期間的不良反應發生情況，觀察組中出現6例胃腸道不良反應，未經處理自行緩解，2例血糖增高經降糖藥物治療控制，對照組隨訪期間亦以胃腸反應為主，無嚴重不良反應發生，提示兩組治療方案治療難治性腎病綜合征均具有良好的安全性。

綜上所述，他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征，臨床效果顯著，治療后患者大量蛋白尿、嚴重低白蛋白血癥、血脂改善明顯，值得臨床推廣應用。

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