低分子肝素治療復發性流產患者血管相關因子表達觀測

涂學君　鄧桂珍

[摘要] 目的 研究低分子肝素治療復發性流產患者血管相關因子表達。方法 2017年6月—2018年8月間方便選擇復發性流產患者作為該次研究對象，并采用“電腦隨機法”將100例復發性流產患者進行分組，主要包括兩組，其中觀察組、實施低分子肝素治療;對照組、實施傳統保胎治療，分析兩組治療效果、血管相關因子表達以及不良反應情況。結果 觀察組復發性流產患者治療總有效率高于對照組，兩者差異有統計學意義（χ2=10.714，P<0.05）。觀察組復發性流產患者mRNA中TLR4（23.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54）均低于對照組;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于對照組，差異有統計學意義（t=76.254、62.961、90.385、77.083，P<0.05）。觀察組復發性流產患者不良反應發生率2.00%低于對照組，差異有統計學意義（χ2=10.699，P<0.05）。 結論 低分子肝素治療復發性流產患者效果顯著，能夠降低其血管相關因子表達，值得研究。

[關鍵詞] 低分子肝素;治療;復發性流產;血管相關因子表達

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）07（c）-0077-03

Observation of Vascular Related Factors Expression in Patients with Recurrent Spontaneous Abortion Treated with Low Molecular Weight Heparin

TU Xue-jun， DENG Gui-zhen

Department of Pharmacy， Affiliated Hospital of Jiaying College of Medicine， Meizhou， Guangdong Province， 514031 China

[Abstract] Objective To study the expression of vascular related factors in patients with recurrent spontaneous abortion treated with low molecular weight heparin. Methods From June 2017 to August 2018 patients with recurrent spontaneous abortion were convenient selected as the study patients or subjects. 100 patients with recurrent spontaneous abortion were divided into two groups， including the observation group and low molecular weight heparin treatment. The traditional treatment of fetal miscarriage was carried out， and the therapeutic effects， the expression of vascular related factors and the adverse reactions were analyzed. Results The total effective rate of the patients with recurrent spontaneous abortion in the observation group was higher than that in the control group （χ2=10.714，P<0.05）. The difference was statistically significant. The TLR4 （23.11±1.21） and NF-kB p65 （39.65±1.54） in the recurrent spontaneous abortion patients in the observation group were lower than those in the control group; the TLR4 （132.21±1.54） and NF-kB p65 （139.55±1.54） were high in the protein. In the control group， the difference was statistically significant （t=76.254， 62.961， 90.385， 77.083， P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 2.00% lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （χ2=10.699， P<0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin is effective in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion and can reduce the expression of vascular related factors. It is worthy of study.

[Key words] Low molecular weight heparin; Treatment; Recurrent spontaneous abortion; Vascular related factor expression

在常見妊娠并發癥中，復發性流產十分常見，其主要是指妊娠期女性懷孕28周前連續出現2次及以上流產，該疾病在全部生育期女性發病率中占比5%[1]。研究顯示，復發性流產的發病機制十分復雜，研究認為與免疫疾病、感染、血栓形成傾向、外界刺激、內分泌紊亂、環境、遺傳學因素、子宮畸形、內分泌紊亂等密切相關。復發性流產患者多數存在血小板過度凝集和血液持續高凝狀態，進而對子宮胎盤循環產生選擇性影響，形成胎盤微血栓，最終引發疾病[2]。該文通過分析2017年6月—2018年8月該院收治的100例復發性流產患者的各項情況，總結治療效果，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取該院收治的100例復發性流產患者作為研究對象或研究患者，分組原則為“隨機方式”，分為50例觀察組患者、50例對照組患者。

納入標準：①研究結果顯示甲狀腺功能和內分泌激素水平正常;②衣原體、支原體和TORCH病理化驗結果正常;③既往存在2次及以上流產史;④患者同意研究，且簽署知情同意書;⑤父母雙方無家族遺傳學疾病，且染色體檢查結果正常;⑥經醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：①生殖道存在急性炎性或慢性炎癥;②生殖器官伴有畸形或器質性病變;③伴有認知功能障礙和精神疾病;④孕期具有甾體類藥物使用史。

觀察組50例復發性流產患者年齡值在21～39歲，平均為（30.21±1.24）歲;妊娠次數3～5次，平均次數（4.02±1.02）次;既往流產次數2～5次，平均次數（3.55±0.31）次。

對照組50例復發性流產患者年齡值在22～39歲，平均為（30.54±1.57）歲;妊娠次數3～6次，平均次數（4.41±1.47）次;既往流產次數2～6次，平均次數（4.21±0.85）次。

將兩組復發性流產患者性別、年齡等資料進行對比和分析，差異無統計學意義（P>0.05），即可比性成立。

1.2? 方法

1.2.1? 對照組方法? ?實施傳統保胎治療，給予其阿司匹林片（國藥準字H53020321，2010-08-02;0.5 g），待確認孕婦宮內妊娠后，給予其肌肉注射黃體酮，并與維生素E聯合治療。阿司匹林片用法用量為1次/d、25 mg/次;黃體酮注射液（國藥準字H44020562，2011-09-07;1 mL：10 mg）1次/d、20 mg/次;維生素E軟膠囊（國藥準字H43021652，2010-03-16;50 mg）用法用量為2～3次/d、1粒/次。

1.2.2? 觀察組方法? 實施低分子肝素治療（批準文號：國藥準字H32021978，2002-05-24;藥品特性：化學藥品，2 mL：12 500 U），用法用量為次/d、40 mg/次，行皮下注射。

1.3? 觀察指標

對比觀察組、對照組兩組復發性流產患者治療效果、血管相關因子表達以及不良反應情況。

1.4? 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（x±s）表示，進行t檢驗;計數資料用%表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 對比兩組治療效果

觀察組復發性流產患者治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2? 比較兩組血管相關因子表達

觀察組復發性流產患者mRNA中TLR4（23.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54）均低于對照組;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 對比兩組不良反應情況

觀察組復發性流產患者不良反應發生率2.00%低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3? 討論

在臨床常見妊娠并發癥中，復發性流產具有極高發病率，其發病機制尚未明確，研究認為與凝血機制、血液持續高凝狀態等密切相關[3-4]。研究顯示，若患者機體內存在血小板高度聚集情況，易導致其增加血液循環障礙風險，進而導致其靜脈血栓形成，使其出現胎盤灌注不足情況，最終引起不良妊娠結局。

復發性流產主要是女性連續發生2次及以上的流產，且均為自然流產，其在臨床發病率大約為5%左右，其發病機制十分復雜，主要與內分泌、感染、免疫、解剖以及遺傳因素等密切相關，但仍有50%～60%患者發病機制尚未明確，且對于該部分無法明確病因者無法確定治療方案。低分子肝素為臨床常用治療方式，其最初一般應用于血栓形成傾向患者和復發性流產合并抗磷脂綜合征患者中，其具有十分顯著的治療效果。而根據臨床研究顯示，對于部分無法明確因素的復發性流產患者，且蛻膜血管存在血栓情況，故此臨床認為采用LMWH治療原因不明的復發性流產治療，能夠取得滿意效果。

低分子肝素是普通未分化肝素通過酶或化學解聚過程產生的，其主要是由多個糖單位所組成的葡萄糖氨聚糖。其分子量與普通肝素相比較高，其平均分子量約為4～5 kD。低分子肝素的作用機制與UFH十分相似，但低分子肝素相比其具有更多優勢。但臨床對于低分子肝素治療復發性流產的作用機制尚未明確。而根據近期研究顯示，低分子肝素在復發性流產的治療中，不僅是給予其抗血栓治療，同時具有多種特性，其可能與治療復發性流產的治療效果具有密切關聯性。主要包括以下幾點：①低分子肝素具有一定抗炎效果，其通過對人體炎癥細胞的活性造成影響，進而對腫瘤壞死因子進行抑制，阻止組織損傷、白細胞反流和黏附，進而達到顯著的抗炎作用。研究顯示，對于復發性流產患者來說，其脫膜與正常者相比存在血管栓塞和急慢性反應情況。而采用低分子肝素治療，能夠使該類患者蛻膜的炎癥反應得到改善，進而使妊娠預后得到改善。②低分子肝素能夠促進增殖：研究顯示，在人體外，低分子肝素能夠使滋養細胞的分化和入侵增加，而肝素能夠間接或直接參與子宮內膜上皮和孕囊的黏附和植入，肝素通過與上皮生長因子相結合，能夠作為胚胎植入過程中重要信號分子。③肝素具有抗補體效應：補體激活作為血栓形成和自然流產的重要過程，肝素治療復發性流產的機制可能與抗補體效應具有密切關聯性。低分子肝素治療復發性流產的不良反應以及相關注意事項，采用低分子肝素治療過程中，安全性高，且不良反應低，其對于母體存在的不良反應包括血小板減少、骨質疏松、過敏、出血等，故此，用藥過程中應對其有無牙齦出血、皮膚黏膜出血、陰道出血等情況進行密切觀察。對胎兒不良反應方面，臨床尚無明確機制。雖然低分子肝素無法通過胎盤屏障，但不會增加胎兒并發癥風險，故此，在妊娠期，低分子肝素能夠作為一種安全有效的治療藥物，能夠在臨床獲得十分顯著的療效，且安全性極高。

目前臨床對于復發性流產通常以阿司匹林作為保胎藥物，其雖然具有一定效果，但無法改善患者因免疫損傷所致的血液持續高凝狀態，進而導致其使用受到限制。低分子肝素具有顯著抗血栓效果，且起效迅速、持續作用時間長，同時對人體補體激活抑制滋養細胞侵襲能夠產生抑制，進而使機體免疫功能紊亂情況得到改善[5]。該研究結果顯示，觀察組治療效果優于對照組，提示低分子肝素治療復發性流產效果顯著，能夠使患者凝血功能得到改善，使其靜脈栓塞發生率降低。此外，低分子肝素不僅能夠達到預防血栓的效果，同時能夠使其血液高凝狀態得到改善，降低其機體血液黏稠度，同時能夠有效抑制血小板聚集，使胎盤供血得以改善[6-8]。

該文研究數據顯示，觀察組復發性流產患者治療總有效率高于對照組，兩者差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組復發性流產患者mRNA中TLR4（3.11±1.21）、NF-kB p65（39.65±1.54均低于對照組;蛋白中TLR4（132.21±1.54）、NF-kB p65（139.55±1.54）均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組復發性流產患者不良反應發生率2.00%低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

從佚名等[9]學者研究的“葉酸聯合低分子肝素和小劑量阿司匹林治療復發性流產的臨床研究”一文中，將94例復發性流產患者作為研究對象，并將其分為觀察組47例、對照組47例，兩組在治療效果方面相比較，觀察組活產率93.62%高于對照組，該研究結果與該文研究結果中觀察組復發性流產患者治療總有效率 96.00%高于對照組十分相似，提示低分子肝素治療復發性流產患者效果顯著，且能夠提高胎兒活產率，降低死胎風險。

綜上所述，低分子肝素治療復發性流產患者效果顯著，能夠降低其血管相關因子表達，值得進一步推廣與探究。

[參考文獻]

[1]? 楊敏，何耀娟.低分子肝素鈉對D-二聚體異常升高復發性流產孕婦Toll樣受體4及核因子-Kappa B p65表達的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（11）：2458-2461.

[2]? 韓寧，許雅娟.固腎安胎丸聯合低分子肝素干預復發性流產婦女血栓前狀態的療效[J].中成藥，2017，39（12）：2481-2484.

[3]? 佚名.葉酸聯合低分子肝素和小劑量阿司匹林治療復發性流產的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2017，32（9）：1705-1709.

[4]? 劉梅梅，王珊，李肖肖，等.血小板反應蛋白-1等血管相關因子在復發性流產中的表達及臨床研究[J].生殖與避孕，2018，38（1）：39.

[5]? 鄒琳，何紅華，龐小艷，等.低分子肝素在人類輔助生殖技術獲得妊娠后發生復發性流產患者中的臨床研究[J].醫學研究生學報，2017，30（4）：399-404.

[6]? 閆志強，于春玲，莫培暉，等.低分子肝素聯合主動免疫治療復發性自然流產的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（20）：26-28，56.

[7]? 姜朵生，張迎春，李芳園，等.中西醫結合治療對原因不明復發性流產患者性激素及外周血免疫細胞的影響[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（5）：461-463.

[8]? 歐玉華，張建平.低分子肝素在復發性流產中應用的現狀研究[J].中國計劃生育和婦產科，2017，9（10）：10-15.

[9]? 佚名. 葉酸聯合低分子肝素和小劑量阿司匹林治療復發性流產的臨床研究[J]. 現代藥物與臨床，2017，32（9）：1705-1709.

（收稿日期：2019-04-26）