eIF2α信號通路相關研究進展

王鑫垚

【摘 要】真核生物基因的表達調控主要發生在翻譯水平和轉錄水平。真核翻譯起始因子eIF2的α亞基（eIF2α）的磷酸化是一種真核生物常見的翻譯調控機制，在此過程中修飾eIF2α的蛋白酶就就是eIF2α激酶。目前發現了四種磷酸化eIF2α的絲氨酸琳氨酸蛋白激酶，分別是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就該信號通路的研究進展進行總結分析。

【關鍵詞】eIF2α信號通路;磷酸化;內質網應激;自噬;凋亡

1、引言

eIF2α作為重要的翻譯起始因子，在體內磷酸化和乙酰化是eIF2α性調節的重要方式，多種信號分子可以通過調節eIF2α磷酸化狀態和乙酰化狀態發揮功能[1]。細胞應激發生時常會導致eIF2α磷酸化，進而調節細胞相關基因的轉錄和轉譯，以增強對細胞的保護作用[2]。目前發現了四種磷酸化eIF2α的絲氨酸琳氨酸蛋白激酶， 分別是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就該信號通路的研究進展進行總結分析。

2、eIF2α信號通路的作用機制

eIF2α的磷酸化現象最早在兔網織紅細胞中發現：血紅素缺乏會激活一種eIF2α激酶導致eIF2α的磷酸化，從而控制細胞蛋白的合成。這種被激活的激酶即血紅素調節抑制因子HRI又叫HCI或HCR （Chen et al. 1991）。接著又發現了能被dsRNA激活的eIF2a激酶PKR從酵母中也得到了一種eIF2a激酶GCN2 在氨基酸饑餓時被激活。后來又發現了PERK 能對內質網中的蛋白折疊產生應答 。 eIF2α激酶的底物為eIF2的α亞基，磷酸化該亞基的第51位Ser能抑制蛋白合成的翻譯起始。具體機制如下：在正常情況下，eIF2、GTP和Met-tRNA;形成三元翻譯起始復合物，結合到核糖體40s亞基上，GTP水解釋放出eIF2-GDP復合物。無活性的eIF2-GDP通過鳥普酸交換因子eIF2B的催化形成有活性的eIF2-GTP，然后進入下一輪翻譯起始。

3、eIF2α信號通路四種激酶研究進展

3.1 PERK

PERK是未折疊蛋白反應的重要組成部分之一。蛋白激酶r樣內質網激酶是由內質網應激激活的真核翻譯起始因子 eif2激酶中的一種，在應激條件下激活三種其他eif2激酶。這四種激酶使eif2的α亞磷酸化，從而減弱翻譯起始，這是蛋白質合成的限速步驟。PerK單體位于內質網 膜內：其管腔n端在無活性時與分子伴侶結合免疫球蛋白結合，而其胞質c端含有激酶結構域 [3]。Bip是一種伴侶蛋白，活化的PerK又將eif2的α亞基磷酸化，迅速且有效地抑制翻譯的起始，從而有效地阻止大部分蛋白質合成 [5]。當eif2α被磷酸化時，它與eif2β緊密結合，阻止其將GtP 加載到三元復合物中（由eif2β提供的 eif2，起始蛋氨酸轉移rna和鳥苷三磷酸GtP組成 [4]。然而，在PerK /p-eif2α活化后，并非所有的翻譯都被終止。盡管PerK誘導輕度er應激和cHoP受控切換至促死亡信號傳導之間轉換的機制或調節信號尚未被了解，但PerK/eif2α信號通路在心血管疾病的發生、發展中顯得極其重要。

3.2 GCN2

響應于許多應激，包括營養缺乏等，通過磷酸化真核起始因子來減弱mRNA翻譯。GCN2通過磷酸化eIF2α來調節酵母中GCN4基因的表達。GCN4基因的編碼產物是氨基酸合成基因的轉錄活化因子。在氨基酸饑餓的細胞中，基因翻譯被抑制，但GCN2能促進GCN4 mRNA的翻譯。這與GCN4基因的結構有關，在GCN4 mRNA的前導序列中有四個短的上游開放閱讀框（uORFs ） eIF2.GTP.Met-tRNA.Met三元起始復合物的濃度是決定它在GCN4的起始位置的重要因素氨酞tRNA合成酶缺陷型細胞在沒有發生氨基酸饑餓的時候，GCN2也能磷酸化eIF2α，這表明不帶電的tRNA是GCN2的主要活化因子。

3.3 ?HRI

HRl以一種無活性的形式（pro HRI）存在于類紅細胞中。活化的第一步是形成一種中間體（heme-reversible HRI），血紅素能直接結合到這種中間體的HRM區域，從而抑制HRI活化

4、結論與展望

eIF2α信號通路是復雜的并且在不同組織細胞類型間也有所不同，但對于生物體內磷酸化和乙酰化起著明確的作用。eIF2α信號通路和下游信號傳導途徑也被認為在神經退行性病變 [8] 和糖尿病 [9]、肝癌 [10]、腫瘤等其他疾病中發揮作用。本問的結果表明 對于eIF2α信號通路研究取得了巨大的進展。然而，盡管我們已經闡明機體是eIF2α信號通路與生物個體發育有密切相關，并未可能參與生物個體的凋亡和自噬，但我們仍然存在很多不足，比如eIF2α信號通路是如何聯合其他細胞器來參與個體發育的，等等。對eIF2α信號通路更深入的了解將有助于在臨床上利用此通路來對人體疾病進行更有效的治療。

【參考文獻】

[1] Suzuki M，Bartlett JD. Sirtuin1 and autophagy protect cells from fluoride-induced cell stress[J].

[2] Liu LQ，Fan ZQ，Tang YF，et al. The resveratrol attenuates ethanol-induced hepatocyte apoptosis via inhibiting ER-related caspase-12 activation and PDE activity in vitro[J].

[3]Cui W， Li J， Ron D， Sha B. The structure of the PERK kinase domain suggests

the mechanism for its activation[J].

[4]Halliday M， Hughes D， Mallucci G. Fine tuning PERK signaling for neuroprotection[J]

[5]Harding H P， Zhang Y， Ron D. Protein translation and folding are coupled byan endoplasmic-reticulum-resident kinase[J].

[6] Blais JD， Filipenko V， Bi M， et al. Activating transcription factor 4 is translationally regulated by hypoxic stress[J].

[7]Galluzzi L， Diotallevi A， Magnani M. Endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in infection by intracellular parasites[J].