哌拉西林他唑巴坦致藥源性血小板減少癥的臨床特征分析

奚 鑫，黃貴麗，杜 倩，李文軍，柏占鋒，劉松青

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院/捷爾醫(yī)院藥劑科 401120)

藥源性血小板減少癥(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是指用藥后血小板計數(shù)(PLT)下降至正常范圍以下的疾病[1]。DITP通常起病急驟，PLT往往少于20×109/L，易合并出血，輕者表現(xiàn)為瘀斑、黏膜出血，嚴(yán)重者可有黑便、血尿及其他內(nèi)臟出血癥狀，甚至可威及生命。有研究發(fā)現(xiàn)，DITP通常發(fā)生在連續(xù)接觸致敏藥物的5～10 d，再次暴露于致敏藥物，數(shù)小時就會發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少[2]。DITP是非常棘手的臨床問題，因其常見但卻難以識別，缺乏檢驗(yàn)指標(biāo)以確診，屬于排他性診斷。抗菌藥物是常見易致DITP的一類藥物，感染疾病患者因抗菌藥物誘導(dǎo)DITP時，易被誤診為感染或其他伴發(fā)疾病所致血小板減少，即使懷疑是藥物誘導(dǎo)，因聯(lián)用藥物較多，難以將之與致敏藥物聯(lián)系起來，從而延誤治療，并且可能使患者再次暴露于致敏藥物導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。

哌拉西林他唑巴坦是美國胸科學(xué)會/感染學(xué)會指南推薦為常見嚴(yán)重感染首選抗菌藥物之一，臨床應(yīng)用較廣[3]，作者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)數(shù)例可疑哌拉西林他唑巴坦致DITP的病例，但檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該藥致DITP僅為少數(shù)個案報道，其機(jī)制與高危因素、臨床特點(diǎn)尚不清楚，為臨床工作帶來困難。因此，本研究采用文獻(xiàn)計量學(xué)方法對哌拉西林他唑巴坦所致DITP加以研究，了解其一般發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫收集2018年12月以前發(fā)表的以“哌拉西林他唑巴坦致DITP”個案報道及研究性文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞為“哌拉西林”“血小板減少” “piperacillin” “thrombocytopenia”。

1.2方法 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫中2018年12月以前發(fā)表的個案報道及研究性文獻(xiàn)，逐篇查閱原文，共納入23例個例報道，均為哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致的血小板減少。按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中因果關(guān)系分析評價標(biāo)準(zhǔn)，入選判定為肯定及很可能是哌拉西林他唑巴坦致DITP的病例報道，排除不良反應(yīng)描述不清楚者、其他原因引起血小板減少者、重復(fù)發(fā)表者。統(tǒng)計患者性別、年齡、用藥原因、用法用量、聯(lián)合用藥、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)(Adverse reactions，ADR) 時間、ADR 臨床表現(xiàn)及處理與轉(zhuǎn)歸等方面的情況，并進(jìn)行歸納和分析。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 共收集到23篇有效文獻(xiàn)[4-26]，其中11篇中文文獻(xiàn)，12篇英文文獻(xiàn)，共23例患者，其中男15例，女8例；年齡26～81歲，平均(61.48±15.09)歲，60歲以上患者占60.87%。23例患者的年齡與性別分布，見表1。

表1 23例患者的年齡與性別分布

2.2用藥原因分布 用藥原因以呼吸和消化系統(tǒng)感染為主，其次為泌尿系統(tǒng)與皮膚軟組織感染，23例患者用藥原因(其中2例肺部感染分別合并尿路感染、膿毒血癥),見表2。

2.3哌拉西林他唑巴坦用藥情況分布 以常規(guī)用量4.50 g，每天3次為主，共13例(56.52%)；3例(13.04%)為4.50 g每天4次；另外5.00 g每天3次、4.50 g每天2次、3.75 g每天4次、3.75 g每天3次、2.25 g每天3次和2.25 g每天4次等共7例。在聯(lián)合用藥方面，以是否聯(lián)用抗微生物藥物計，12例合用其他抗微生物藥物者，包括抗細(xì)菌、抗病毒藥物，其中10例合并出血癥狀，2例出現(xiàn)血小板減少并伴其他血細(xì)胞減少或出血癥狀。聯(lián)合使用氟康唑、氟喹諾酮類者更易發(fā)生DITP，見表3。

表2 23例患者用藥原因分布

表3 12例患者聯(lián)合用藥情況分布

2.4DITP發(fā)生時間 血小板減少發(fā)生在用藥2 d內(nèi)4例(17.39%)；用藥后2～<8 d 8例(34.78%)；8～14 d 7例(30.43%)，>14 d 4例(17.39%)。用藥14 d內(nèi)發(fā)生DITP 19例(82.60%)。最早發(fā)生時間是用藥后11 h，最遲發(fā)生在連續(xù)用藥18 d后(部分患者住院期間間斷用藥數(shù)次，均以第1次發(fā)現(xiàn)血小板減少時計算)。

表4 血小板減少程度與臨床表現(xiàn)

a:其中2例同時出現(xiàn)Hb減少合并出血

2.5血小板減少程度及臨床表現(xiàn) 23例患者中，僅PLT減少者9例(39.13%)，合并白細(xì)胞(WBC)和(或)血紅蛋白(Hb)減少者6例(26.09%)，合并出血癥狀者10例(43.48%)。其中PLT<10×109/L者11例(47.83%)，此類患者69.57%合并WBC和(或)Hb減少或出血癥狀；PLT 10×109/L～<20×109/L 3例(13.04%)；20×109/L～<50×109/L 3例(13.04%)；50×109/L～100×109/L 6例(26.09%)，見表4。與非合并用藥相比，合并用藥的患者更早發(fā)生血小板減少，且下降幅度更重，臨床表現(xiàn)無特殊差別，見表5。

表5 不同用藥導(dǎo)致血小板減少程度與臨床表現(xiàn)[n(%)]

a:其中2例因無PLT基線剔除；b:其中2例同時出現(xiàn)Hb減少合并出血

2.6ADR臨床處置及轉(zhuǎn)歸 13例患者經(jīng)停經(jīng)或換藥處置(停/換藥組)后，PLT均可恢復(fù)至大致正常范圍，未造成嚴(yán)重不良事件。10例患者給予停藥或換藥+其他對癥處置(聯(lián)合組)，如輸注血小板，注射促血小板生成素、人免疫球蛋白或糖皮質(zhì)激素類藥物等措施，可加速PLT的恢復(fù)速度。其中4 d內(nèi)恢復(fù)5例(21.74%),4～10 d恢復(fù)14例(60.87%)，>10 d恢復(fù)4例(17.39%)。停/換藥組13例患者中9例(69.23%)于10 d內(nèi)恢復(fù)，聯(lián)合組10例患者均于10 d內(nèi)恢復(fù)(100.00%)，見表6。

表6 血小板減少的臨床處置及恢復(fù)時間[n(%)]

2.7再次使用哌拉西林他唑巴坦致DITP情況分布 23例病例中6例在同1次住院期間停哌拉西林他唑巴坦后再次給予該藥，兩次均發(fā)生血小板減少。第1次發(fā)生時間平均為(5.91±6.18)d，PLT最低值平均為(51.50±36.65)×109/L。第2次用藥較第1次普遍更早發(fā)生血小板減少，且血小板減少的程度更大，第2次發(fā)生時間平均為(2.85±3.74)d，PLT最低值平均為(24.37±26.32)×109/L。6例患者臨床表現(xiàn)與再次使用哌拉西林他唑巴坦的關(guān)系，見表7。

表7 臨床表現(xiàn)與再次使用哌拉西林他唑巴坦的關(guān)系

a:用藥2 d，PLT從256×109/L降至100×109/L

3 討 論

抗菌藥物導(dǎo)致的DITP，因患者本身感染因素，在臨床上常被忽略，從而導(dǎo)致延誤治療。哌拉西林他唑巴坦作為常見嚴(yán)重感染首選抗菌藥物之一，其導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制、臨床表現(xiàn)尚未明確，作者通過本研究總結(jié)歸納哌拉西林他唑巴坦致DITP的臨床特征。

3.1哌拉西林他唑巴坦致DITP的發(fā)生機(jī)制 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，藥物可通過非免疫或免疫機(jī)制介導(dǎo)DITP的發(fā)生，大部分藥物導(dǎo)致的DITP主要機(jī)制為免疫介導(dǎo)[20-21]。青霉素類藥物導(dǎo)致DITP與半抗原誘導(dǎo)的抗體有關(guān)[22]，哌拉西林屬于青霉素類藥物，其導(dǎo)致DITP的病例與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查已有相關(guān)報道。GEORGE等[23]系統(tǒng)回顧DITP已發(fā)表病例報道，評估DITP的臨床證據(jù)水平，最終確定包括哌拉西林在內(nèi)的48種可導(dǎo)致DITP的藥物。REESE等[27]采用病例報道、實(shí)驗(yàn)室檢測、不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫挖掘3種方法，鑒定可導(dǎo)致DITP的藥物，從而建立了DITP藥物目錄。發(fā)現(xiàn)哌拉西林同時符合以上3種方法，在至少10例使用哌拉西林后出現(xiàn)血小板減少的患者血清中檢測到藥物依賴性血小板抗體。因此，哌拉西林他唑巴坦致DITP的機(jī)制很可能為免疫機(jī)制介導(dǎo)、類似于青霉素半抗原誘導(dǎo)抗體生成導(dǎo)致DITP的機(jī)制。

3.2與合并用藥的關(guān)系 通過表3、5可知，合并用藥的患者更早發(fā)生血小板減少，且下降幅度更重，尤其是聯(lián)合其他抗微生物藥物。本研究中有12例合并使用抗微生物藥，其中10例合并出血癥狀，2例合并血細(xì)胞減少和出血癥狀，血小板減少的幅度與出血表現(xiàn)呈正相關(guān)。目前引起血小板減少的藥物主要有抗凝血藥、抗腫瘤藥物和免疫抑制劑、抗菌藥物、血小板抑制劑、利尿劑、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗癲癇藥物、降糖藥等[23,27-28]。因此，臨床在使用以上藥物時，對于不明原因的血小板減少需要警惕DITP，尤其是聯(lián)合使用了以上藥物更應(yīng)注意。

3.3DITP與藥物用量、用藥時間的關(guān)系 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有82.60%的患者用藥時間在14 d之內(nèi)，其中2～<8 d發(fā)現(xiàn)DITP者占34.78%，8～14 d者占30.43%。與第1次用藥相比，第2次用藥發(fā)現(xiàn)血小板減少的時間更短，血小板減少的程度更大，臨床癥狀更重，符合免疫機(jī)制介導(dǎo)機(jī)制。因此，臨床在考慮DITP時應(yīng)及時停用所有可疑的藥物。

3.4血小板減少的臨床表現(xiàn)與處置轉(zhuǎn)歸 由表4、6可知，本研究23例患者均出現(xiàn)不同程度的血小板減少，伴或不伴WBC和(或)Hb減少，和(或)出血癥狀。所有病例在懷疑哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致DITP后，停用致敏藥物，血小板在1周左右可恢復(fù)至正常或用藥前水平。目前對于DITP的臨床處理，一旦發(fā)生疑似藥物相關(guān)性血小板減少，應(yīng)立即停用可疑藥物，若病情較重，可給予升血小板藥物如注射用重組人白細(xì)胞介素-11，糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白，也可輸注外源性血小板，以防出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀[29]。

3.5臨床用藥建議 本研究建議如下：(1)臨床上患者出現(xiàn)其他原因不能解釋的嚴(yán)重的血小板減少應(yīng)考慮DITP的可能性，并通過諾氏評估量表和或國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，找到可能導(dǎo)致DITP的藥物。(2)懷疑DITP時應(yīng)立刻停用可疑藥物，病情嚴(yán)重者給予其他輔助治療可加快PLT恢復(fù)時間。合并其他可導(dǎo)致DITP的藥物可能會加重DITP的發(fā)生與嚴(yán)重程度，因此，應(yīng)盡量減少不必要的聯(lián)合用藥。(3)必要時可通過實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)如流式細(xì)胞術(shù)等檢測藥物依賴性血小板抗體，明確致敏藥物。(4)再次使用致敏藥物會導(dǎo)致更嚴(yán)重的DITP。藥物依賴性抗血小板抗體可以持續(xù)很多年，必須告知患者，如非必要情況，應(yīng)長期避免使用引起DITP的藥物。

綜上所述，哌拉西林他唑巴坦可通過免疫機(jī)制介導(dǎo)DITP的發(fā)生，一般在用藥后2～14 d發(fā)生，PLT可減少至20×109/L以下，停藥后可逐漸恢復(fù)正常。高齡或聯(lián)用可導(dǎo)致DITP的其他抗微生物藥物可能是哌拉西林致DITP的高危因素，臨床在應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦時應(yīng)注意鑒別其導(dǎo)致的DITP，及時診治，以保障患者安全用藥。