伴有淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤臨床病理特征及文獻復習

王立娟，曹友德，曾 敏，鄒凌鳳，曹曉靜△

(1.重慶市中醫院病理科 400021；2．重慶醫科大學分子醫學檢測中心 400016)

伴有淋巴樣間質的微結節型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)是一種器官樣胸腺上皮性腫瘤，主要由上皮細胞島和淋巴間質組成，上皮細胞島被淋巴細胞間隔，生發中心常見，上皮成分大多是有溫和的梭形或卵圓形細胞構成，細胞質較少，異型性不大，罕見核分裂，上皮內可見少量淋巴細胞。微結節型胸腺瘤最初由SUSTER等[1]首先報道，WHO于2004年將其收入《肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤病理學和遺傳學》[2]。此腫瘤比較罕見，占胸腺瘤的1%～5%[3]，國內報道較少。本文收集 2 例 MNT，并結合相關文獻進行復習。

1 資料及方法

1.1一般資料 收集重慶醫科大學分子醫學檢測中心已手術治療的MNT患者2例。患者1，男，73歲，因咳嗽、咳痰伴胸痛1月余入院，無重癥肌無力。行纖維支氣管鏡檢查，抽吸物內查見腺癌細胞。胸部CT顯示：(1)右上肺葉不規則軟組織結節，符合肺癌表現；(2)前上縱隔軟組織結節，胸腺瘤可能。實驗室檢查：細胞角蛋白19(CK19)片段4.20 ng/mL(↑)，降鈣素原0.94 ng/mL(↑)，肌紅蛋白86.50 μg/L(↑)，B型腦鈉肽前體855 ng/L(↑)，余未見明顯異常。行胸腔鏡下右上肺葉切除+右中肺葉楔形切除+淋巴結清掃+縱隔腫瘤切除術，術中見右肺上葉前段腫塊(2.00 cm×1.50 cm)累及右肺中葉，前上縱隔見一實性占位病變，2.20 cm×1.50 cm大小，邊界清楚，2、4、7、10、11、12、13組淋巴結腫大，完成右上肺葉切除+右中肺葉楔形切除+淋巴結清掃+縱隔腫瘤切除。患者2，女，70歲，因左眼瞼下垂20余天入院，胸部增強CT提示：前縱隔胸腺區結節，大小為1.10 cm×0.80 cm，邊界清楚，均勻強化，考慮胸腺瘤可能。實驗室檢查：降鈣素原1.88 ng/mL(↑)，余未見明顯異常。行胸腔鏡下胸腺瘤切除術，術中見胸腔內散在粘連，病變位于前上縱隔，與胸腺關系密切，予于完整切除腫瘤送檢。

1.2方法 所檢標本經4%中性甲醛固定、脫水、石蠟包埋切片，切片厚度約4 μm，經蘇木精-伊紅(HE)與免疫組織化學(IHC)染色，光學顯微鏡觀察。IHC采用EnVision 二步法，一抗為CK19、p63、CK7、廣譜細胞角蛋白(CKpan)、天冬氨酸蛋白酶A(NapsinA)、上皮膜抗原(EMA)、CK5/6、CD5、CD20、末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT)、甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)、Ki-67、CD3、CD57 、BCL-2、CD1a、S100、Langerin。所有抗體及試劑盒均購自福建邁新試劑公司。

2 結 果

2.1大體檢查 患者1：腫瘤大小為2.50 cm×2.50 cm×2.00 cm，邊界清楚，切面呈實性，灰白色，質地中等，未見明顯出血壞死。患者 2：灰黃色組織一堆，大小為9.00 cm×4.00 cm×1.00 cm，其上見一灰白色區域，大小為1.20 cm×0.70 cm×0.50 cm，與周圍分界較清，切面呈實性，灰白色，質地中等，未見明顯出血壞死。

2.2鏡檢 2例鏡下形態基本相同，局灶見不連續薄層纖維薄膜，腫瘤主要由多灶散在的上皮性結節組成，細胞呈短梭形或卵圓形，細胞核仁不清楚，染色質呈顆粒狀，細胞核膜光滑，細胞核異型性較小，細胞核分裂罕見，上皮結節內見散在少量淋巴細胞，間質由大量淋巴細胞組成，局灶可見初級淋巴濾泡和次級淋巴濾泡，間質內見薄壁小血管，未見血管周圍間隙及胸腺小體，周圍脂肪組織內見散在上皮細胞巢，見圖1。

A：腫瘤大體觀察；B：腫瘤細胞形態(HE，×40)；C：腫瘤邊界(HE，×40)；D ：腫瘤淋巴樣間質 (HE，×100)；E：腫瘤細胞形態(HE，×400)；F：IHC檢測CK陽性 (Envision兩步法，×100)；G：IHC檢測CD1a陽性 ( Envision兩步法，×100) ；H：IHC檢測S100陽性(Envision兩步法，×100)

圖1 患者1腫瘤大體及顯微鏡下觀察

2.3IHC檢測 IHC主要標記上皮和間質成分。患者1：上皮陽性為CK7、CK、CK19、CD57、P63、CD117、CK5/6、Ki-67上皮(+約5%)；上皮陰性為TTF-1、EMA、NapsinA、波形蛋白(Vimentin)；間質陽性為CD5、Bcl-2、CD1a、CD3、CD20、TdT、S100、Langerin，部分IHC檢測，見圖1。患者2：上皮陽性為CK7、CK、CK19、CD57、P63、CD117、CK5/6、Ki-67上皮(+約5%)；上皮陰性為EMA；間質陽性為CD5、Bcl-2、CD1a、CD3、CD20、TdT、S100、Langerin。

2.4國內外MNT相關資料整理 本組收集來自Pubmed及維普的國內外病例105例及本文報道2例，共計107例，其中男61例，女46例，男女比例為1.33∶1.00，男女發病差異不大，年齡為45～83歲。103例發生于胸腺，4例發生于頸部，腫瘤最大徑1～10.70 cm，重癥肌無力6例，3例眼瞼下垂，6例胸部不適及疼痛，1例胸骨后疼痛，余大部分因體檢或無意發現。腫瘤大體囊性12例，實性30例，囊實性7例，其中68例患者有隨訪時間，隨訪時間為4～190個月，見表1。

3 討 論

MNT主要發生在前縱隔，也有發生于頸部的病例報道[7-9,15-16,22]，從收集的資料顯示，MNT主要發生于胸腺，大部分無明顯臨床癥狀，少數可有重癥肌無力及胸部不適的表現，腫瘤大體囊實性均可，以實性為主。

胸腺瘤雖然被定義為胸腺上皮來源的腫瘤，上皮被定義為腫瘤的實質，但其分類在很大程度上取決于間質淋巴細胞。MNT作為胸腺瘤的特殊亞型，組織學起源不定，可能起源于髓質上皮細胞，最初MNT被視為良性腫瘤，隨著相關病例報道增多，對其有了更深的認識，最新WHO(2015)胸腺腫瘤分類將其歸入交界性腫瘤或生物學行為未定的腫瘤[31]。其間質主要是分化成熟的B細胞、T細胞及未成熟的T細胞組成。YU等[22]發現Langhans細胞是導致MNT淋巴間質增生和形成淋巴濾泡的重要細胞，他認為淋巴間質中的B細胞、T細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞是宿主對腫瘤抗原或無關抗原的免疫反應,同時上皮細胞團內存在CD1a、S100、Langerin陽性細胞，呈星狀分布，經證實是Langhans細胞。本文2例MNT中，腫瘤性上皮內散在表達CD1a、S100、Langerin的Langhans細胞，和文獻報道相符。ISHIKAWA等[17]認為Langhans細胞起著腫瘤抗原的作用，轉移到基質和T淋巴細胞形成簇并且激活它們形成淋巴濾泡，Langhans 細胞的免疫反應預示著MNT良好的生物學行為。也有惡性MNT的相關報道，TATEYAMA等[4]對11例MNT的形態學分析研究發現MNT是良性到惡性的一個譜系。SUSTER等[1]報道的18例MNT中有1例可見形態溫和的上皮細胞到惡性形態的移行，提示MNT惡變的可能。WEISSFERDT等[32]報道了5例和MNT相對應的伴淋巴間質增生的微結節胸腺癌，同樣是由結節性上皮及增生的淋巴間質組成，不同的是微結節胸腺癌的上皮成分有著明顯惡性特征，即上皮細胞明顯的異型性和核分裂象。還有文獻[10,18]認為MNT的腫瘤上皮高表達的趨化因子能吸引濾泡樹突細胞(DCs)、T淋巴細胞和B淋巴細胞，并且認為腫瘤細胞異常趨化因子的表達可以促進淋巴細胞在MNT間質內增生，從而發展成淋巴瘤。本文整理的65例有隨訪時間的病例，隨訪最長時間為190個月，未見有和MNT相關的死亡病例，均表明 MNT生物學行為比較良善，可能是一個預后較好的病程，推測Langhans細胞參與了疾病的發生、發展，由于資料有限，缺乏長期的隨訪，MNT的生物學行為有待進一步的研究和討論。

MNT的典型病理特征：腫瘤由融合或多灶性分散的上皮性結節及淋巴細胞間質構成，間質淋巴細胞增生可形成含生發中心的淋巴濾泡，其內可見數量不等的成熟漿細胞。上皮性結節由卵圓形或梭形細胞組成，細胞異型性較小，細胞質較少，細胞核仁不明顯，細胞核分裂罕見或缺乏。結節內可見少量淋巴細胞浸潤，無血管周圍間隙或胸腺小體。包膜下常常可見微囊腫或大囊腫。本文報道的兩例MNT并未見明顯囊腫區域。IHC標記：上皮樣細胞島表達CK7、CK、CK19、CD57、P63、CD117、CK5/6；間質淋巴細胞中CD5、CD3主要表現為非生發中心陽性，CD20主要表現為淋巴濾泡中心陽性，Bcl-2表現為非生發中心及淋巴套區陽性；上皮結節周圍及結節內少量不成熟T細胞TdT陽性，上皮內散在細胞CD1a、S100、Langerin陽性。

鑒別診斷：(1)A型胸腺瘤：此腫瘤由溫和的梭形或者卵圓形上皮細胞組成，彌漫生長，伴有少量或沒有淋巴細胞組成，MNT上皮樣細胞則呈結節狀，間質有較多量淋巴細胞。(2)B型胸腺瘤：B型胸腺瘤則是上皮樣細胞和淋巴細胞混合組成，不形成明顯的結節樣結構，且以不成熟的T細胞為主。(3)AB型胸腺瘤：由A型胸腺瘤和B型胸腺瘤混合組成，二者一般分界較清，各自具有相應的病理特征或獨立或相互混合，而MNT是由豐富的淋巴細胞間質分隔的散在上皮性結節為特征，以此可以鑒別。(4)伴淋巴樣間質的微結節型胸腺癌：此腫瘤較MNT細胞異型性更大，病理性細胞核分裂明顯，可見腫瘤性壞死及胞膜侵犯，間質內未成熟的T細胞罕見。(5)淋巴上皮樣癌：此腫瘤細胞異型性較大，腫瘤細胞呈泡狀核，細胞核分裂易見，多數淋巴樣細胞TdT陰性，EB病毒(EBV)陽性支持后者的診斷。(6)B細胞淋巴瘤、胸腺原發黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤：這兩類均屬于B細胞源性腫瘤，其內可見胸腺小體殘留，基因重排有助于鑒別診斷。

MNT以手術治療為主。本文收集統計的107例病例，65例有隨訪資料，術后隨訪4～190個月，在隨訪期間無與腫瘤相關的死亡報道，預后良好，推測MNT有著良好的生物學行為及預后，但由于隨訪病例有限，有待進一步的臨床研究。