恢復血壓晝夜節律對腦梗死患者頸動脈斑塊的影響

黃家貴，楊 琴，劉 驊，劉 沁，高艷玲，何 艷△

(1.四川省宜賓市第二人民醫院神經內科 644000；2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科 400016；3.四川省宜賓市第二人民醫院老年醫學科 644000)

高血壓是我國居民的常見、多發病，作為中國人群腦卒中的第一可控制危險因素，血壓治療達標可減少高血壓患者腦卒中的發生率。動態血壓監測可以提供血壓晝夜節律信息。近年血壓晝夜節律逐漸被認識到是高血壓患者心腦血管事件的獨立危險因素，且這種相關性獨立于血壓的平均水平之外[1]。高血壓通常先累及血管，對動脈的損害是導致其他靶器官損害的前提。有研究發現，血壓晝夜節律異常與頸動脈粥樣硬化相關，可導致不穩定斑塊形成[2-3]。目前鮮見主動恢復血壓晝夜節律與腦梗死患者頸動脈斑塊關系的報道，因此本研究以此作為切入點，通過恢復腦梗死合并高血壓患者的血壓晝夜節律，探討血壓晝夜節律與頸動脈粥樣硬化斑塊(CAP)的相關性及其可能機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月至2016年7月宜賓市第二人民醫院收治的急性缺血性腦卒中患者382例。(1)入選標準：急性缺血性腦卒中診斷標準及治療參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，經計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)等證實；年齡大于或等于18歲；急性缺血性腦卒中的TOAST分型均為大動脈粥樣硬化型。高血壓診斷標準參考《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》，降壓方案保持不變至少2周；高血壓治療達標。(2)排除標準：存在可致缺血性卒中的非大動脈粥樣硬化性疾病，如心臟瓣膜病、心房顫動、感染性心內膜炎、惡性腫瘤等；有嚴重心臟病和腦血管意外者、不能從事日常活動者；繼發性高血壓、先天性心臟病及嚴重肝、腎功能不全者等；晝夜作息時間顛倒者。將382例患者根據血壓水平分為血壓正常組(A組，n=92)和高血組(n=290)。高血壓組患者使用降壓藥將血壓控制在正常范圍內，再根據夜間血壓下降率情況分為3組：B組100例(杓型血壓)、C組93例(非杓型血壓)、D組97例(非杓型轉為杓型血壓)。本研究經醫院倫理委員會通過，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1患者基本檢查及臨床資料收集 所有患者于入院后第2天清晨空腹采集靜脈血標本。所有患者常規行動態心電圖、超聲心動圖、頸動脈超聲、頭顱CT和(或)MRI、頭頸部CT血管成像(CTA)等檢查。患者進行為期18個月的隨訪，隨訪過程中，每隔9個月采集靜脈血標本，并行頸部血管超聲檢查。研究終點事件包括卒中復發、心腦血管事件和心腦血管死亡。收集患者臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數(BMI)，高血壓病程，血管危險因素(糖尿病、冠心病、吸煙、卒中史)，血液學指標[白細胞計數(WBC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、靜脈血空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)]，采用美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)評估入院時患者神經功能缺損程度。降壓藥包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、聯合用藥(兩種降壓藥同時使用，包括復合制劑)、其他(β受體阻滯劑、利尿劑等)。

1.2.2監測血壓 所有入組患者先使用電子血壓計監測血壓，每6小時測1次，連續7 d，血壓穩定后采用無創動態血壓監測儀確定夜間血壓下降率。無創動態血壓監測儀采用美國三泰Oscar2進行24 h動態血壓監測。動態血壓監測時間為卒中事件發生后7～10 d。袖帶縛于受試者左上臂，可從事日常生活和活動，避免劇烈運動，休息30 min后行第1次血壓測量。白晝(08：00-20：00)每15分鐘測量1次，夜間(20：00-08：00)每30分鐘測量1次，測量有效次數大于80%為有效測量。記錄24 h、白晝、夜間血壓數據，計算夜間血壓下降率[(日間平均血壓-夜間平均血壓)/日間平均血壓×100%]。根據夜間血壓下降率，分為杓型血壓(10%～<20%)、非杓型血壓(0%～<10%)。當收縮壓與舒張壓不一致時，以收縮壓為準。其中D組需將非杓型節律轉為杓型節律，降壓治療期間每6小時測血壓1次，血壓水平及節律穩定后再次采用無創動態血壓監測儀確定夜間血壓下降率，此后每6個月采用無創動態血壓監測儀確定夜間血壓下降率。

1.2.3彩色多普勒超聲檢查 頸部血管超聲采用荷蘭飛利浦公司生產的PHLIPS-IU22型彩色多普勒探測儀，探頭頻率為8～12 Hz，在靜息狀態下，取仰臥位，探測頸總動脈、分叉處、頸內動脈，測量頸動脈內膜中層厚度(IMT)及有無粥樣斑塊形成，記錄斑塊數量及形態，分別測量3個心動周期，取平均值IMT，IMT 0.9～<1.5 mm判定為頸動脈IMT增厚，IMT≥1.5 mm為CAP形成。斑塊性質判斷：(1)軟斑(不穩定斑塊)，斑塊呈低回聲或中低回聲，向頸動脈腔內凸出，內部結構均勻或不均勻，形態規則或不規則；(2)硬斑(穩定斑塊)：斑塊呈中等或強回聲，形態可為點、塊狀，后方可伴聲影；(3)潰瘍斑(不穩定斑塊)：斑塊呈混合性回聲，形態不規則，表面不光滑，如伴出血，斑塊內可無回聲。斑塊面積計算方法[4]：分別測量每個斑塊的3條直徑，選擇數值最大的2條徑線作為長和寬，相乘計算得出斑塊面積。采用Crouse方法計算斑塊積分，不計斑塊長度，分別把雙側頸動脈各個孤立性粥樣硬化斑塊的最大厚度進行相加，得到的積分之和為斑塊總積分。以上操作均由同一名技師完成。

1.2.4超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)等水平檢測 采集患者靜脈血10 mL，置于乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管中3 000 r/min離心10 min后分離血漿，置于-80 ℃冰箱中備用。化學比色法測定SOD水平，采用硫代巴比妥酸法(TBA)測定MDA水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測基質金屬蛋白酶(MMP)-9水平，試劑盒購自美國Invitrogen公司。用酶聯免疫吸附法測定血漿氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，試劑盒購自美國R&D公司。嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.1各組患者一般臨床資料比較 入選的382例患者中，隨訪18個月后有4例失訪，2例卒中復發，376例患者完成隨訪，患者平均年齡(68.07±11.75)歲，男性占50.53%(190/376)。高血組中非杓型血壓占比65.85%(189/287)。各組患者性別、年齡、BMI、危險因素、WBC、HbA1c、FPG、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸、Hcy、NIHSS評分及降壓藥物使用比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。A、B組IMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。與A、B組比較，C、D組患者在入組時IMT明顯增厚(P<0.05)，見表1。

表1 4組患者一般資料比較

a：P<0.05，與A、B組比較；-：此項無數據

表2 各組患者IMT、斑塊數量及斑塊面積等比較

a：P<0.05，與C、D組入院時比較；b：P<0.05，與同組入院時比較；c：P<0.05，與C組隨訪18個月比較

表3 各組患者血清ox-LDL及MDA等表達水平比較

a：P<0.05，與同組入院時比較；b：P<0.05，與A、B組入院時比較；c：P<0.05，與D組隨訪18個月比較

2.2各組患者頸動脈IMT、斑塊數量、斑塊面積、Crouse積分、斑塊性質比較 與A、B組比較，C、D組入組時在IMT、斑塊總數量、斑塊面積、Crouse積分方面差異有統計學意義(P<0.05)；除C組外，其余各組易損斑塊率比較差異無統計學意義(P>0.05)。在隨訪過程中，A、B、D組IMT均有增厚趨勢，斑塊總數量有增多趨勢，斑塊面積、Crouse積分、易損斑塊率有減小趨勢，但與入組時比較，上述各指標差異均無統計學意義(P>0.05)。C組在隨訪過程中，IMT、斑塊總數量、斑塊面積、Crouse積分、易損斑塊率均明顯增加，隨訪18個月與入組時比較，上述各指標差異均有統計學意義(P<0.05)。與D組比較，C組入組時在IMT、斑塊總數量、斑塊面積、Crouse積分、易損斑塊率差異均無統計學意義(P>0.05)，隨訪18個月后上述指標差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3各組患者血清ox-LDL、MDA、SOD及MMP-9表達水平比較 與A、B組比較，C、D組入組時ox-LDL、MDA、MMP-9的表達水平更高(P<0.05)；4組患者入組時SOD表達水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。在隨訪過程中，A、B、D組ox-LDL、MDA、MMP-9的表達水平均逐漸下降，SOD表達水平逐漸上升，上述指標隨訪18個月與入組時比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。C組在隨訪過程中，ox-LDL、MDA、MMP-9的表達水平均有下降趨勢，SOD表達水平有所上升，但隨訪18個月與入組時比較，上述指標差異均無統計學意義(P>0.05)。C、D組入組時ox-LDL、MDA、SOD、MMP-9表達水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪18個月后上述指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

急性缺血性腦卒中致殘、致死率高，危害大。頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的危險因素，研究顯示缺血性腦卒中患者39%～76% 均合并不同程度的CAP形成[5]。CAP形成與多種因素有關，其中血壓升高是臨床常見的原因之一。CAP形成是高血壓靶器官損害早期表現，也是反映全身動脈粥樣硬化的標志。高血壓作為中國人群腦卒中的第一可控制危險因素，血壓治療達標可減少高血壓患者腦卒中的發生率，但臨床研究發現部分高血壓控制達標患者，在較好控制其他合并因素后，隨訪發現其CAP形成發生率未見明顯下降，部分患者頸動脈斑塊穩定性明顯下降，3個月內卒中發生率明顯提高[6]。近年來研究表明，血壓變異對高血壓患者在靶器官損害中與血壓水平具有相同的重要性，血壓晝夜節律異常是獨立于血壓幅值的腦卒中的重要危險因素，有研究提出血壓變異性與IMT、斑塊形成及心腦血管病發病率關系密切，提出應加強高血壓患者血壓變異性關注。盡管目前關于血壓晝夜節律的研究眾多，但主動恢復血壓晝夜節律并且長期隨訪與腦梗死患者CAP關系的報道鮮見。本研究發現，大動脈粥樣硬化型的缺血性卒中患者血壓晝夜節律異常明顯增多，非杓型比例達65.85%，與文獻[7-9]報道相符。非杓型血壓患者IMT較杓型血壓患者明顯增厚，頸動脈斑塊總數量、斑塊面積、Crouse積分明顯高于杓型血壓患者，提示血壓晝夜節律異常與頸動脈硬化程度關系密切，血壓晝夜節律異常可加重頸動脈粥樣硬化，這與前述研究結果相一致。本研究長期隨訪發現，恢復血壓晝夜節律后，可減緩頸動脈IMT增厚及斑塊數量增多，并且可逆轉斑塊面積、Crouse積分、易損斑塊率惡化，與非杓型血壓患者比較差異有統計學意義(P<0.05)，本研究結果表明，恢復血壓晝夜節律可使腦梗死患者頸動脈硬化程度減輕。

氧化應激反應指機體受刺激后，體內氧化和抗氧化作用的失衡，血清MDA水平及SOD活性可反映機體的氧化應激狀態[10]。氧化應激產生的活性氧(ROS)在動脈粥樣硬化致病過程中起著重要作用[11]，ROS作用下LDL-C被氧化成ox-LDL，ox-LDL可誘導炎性因子表達的增加，并能夠促進血管平滑肌細胞的增殖，導致動脈粥樣硬化及動脈粥樣斑塊的形成[12]。高血壓患者存在氧化和抗氧化能力失衡[13]。本研究也證實了上述觀點，非杓型血壓患者血漿MDA、ox-LDL表達水平更高。在隨訪過程中發現，C組抗氧化產物SOD表達水平上升幅度及氧化產物MDA表達水平下降幅度較低，B、D組上述指標變化幅度明顯(P<0.05)，結果提示正常血壓晝夜節律發揮了抑制氧化應激的作用，可有效減輕氧化應激對血管的損傷，從而發揮血管保護作用。

MMPs是一種鋅離子依賴性的蛋白酶超家族，在細胞外基質降解和組織修復中起著重要作用。國內外多項研究表明，MMP-9與動脈粥樣硬化斑塊不穩定性相關，可造成動脈斑塊性質改變、斑塊脫落并成為栓子，增加局部動脈栓塞的風險[14-15]。在不穩定斑塊中，特別是易發生破裂的斑塊肩部區域，MMP-9水平較高，酶活性明顯增高，是造成斑塊不穩定的主要因素[16-17]。ox-LDL在動脈粥樣硬化的進展和破裂過程中起到了至關重要的作用，且反映了機體的氧化狀態，可誘導機體產生氧自由基，對維持機體氧化應激的狀態具有重要的作用[18-19]。CIPOLLONE等[20]研究發現，ox-LDL可激活內皮細胞和巨噬細胞表達MMPs的活性，使得MMPs增多。本研究發現，非杓型血壓患者血漿ox-LDL、MMP-9水平明顯增高，盡管在隨訪過程中各組ox-LDL、MMP-9的表達水平均有下降，但C組變化幅度差異無統計學意義(P>0.05)，表明恢復血壓晝夜節律可明顯降低ox-LDL、MMP-9的表達水平。

綜上所述，血壓晝夜節律與頸動脈硬化程度相關，恢復血壓晝夜節律可減緩腦梗死合并高血壓患者頸動脈硬化進程，降低不穩定斑塊概率，氧化應激產物及MMP-9在其間可能發揮著作用。本研究的不足之處是未包括其他分型且僅為本中心的缺血性腦卒中患者，可能存在患者的選擇偏倚，亟須大樣本、前瞻性研究和干預研究及進一步的機制探討。