圍手術(shù)期應(yīng)用納美芬對(duì)老年單肺通氣患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

李夢(mèng)云，陳超，柯劍娟，馮曉波

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢430071)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指患者在麻醉、手術(shù)后出現(xiàn)的記憶力、注意力、信息處理能力等大腦高級(jí)皮層功能的輕微損害，通常為慢性病程，進(jìn)行性緩慢發(fā)展。隨著POCD的進(jìn)展，患者可能會(huì)失去獨(dú)立作業(yè)能力，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，并增加發(fā)生殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。老年患者更是POCD的高發(fā)人群[2]。目前，肺隔離單肺通氣已廣泛應(yīng)用于胸科手術(shù)中。這種非生理性通氣狀態(tài)造成了通氣/血流比失調(diào)，可導(dǎo)致低氧血癥、肺缺血再灌注損傷等生理紊亂，并觸發(fā)多種細(xì)胞因子的釋放和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[3]。越來越多的證據(jù)表明，手術(shù)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在POCD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。研究表明，阿片受體拮抗劑能通過多種途徑抑制炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。納美芬是新型阿片受體拮抗劑，安全性高，有效性好。2016年1月～2017年12月，本研究擬評(píng)價(jià)納美芬的圍手術(shù)期應(yīng)用對(duì)老年單肺通氣患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇擇期行胸科手術(shù)且術(shù)中需要單肺通氣的患者120例，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，年齡(67.12±4.51)歲，男73例、女47例，BMI(23.63±0.53)kg/m2、高血壓病史55例、糖尿病史27例、術(shù)前Hb(122.16±8.34)g/L、紅細(xì)胞壓積36.73%±2.42%、術(shù)前肺通氣儲(chǔ)量百分比0.82%±0.03%、教育水平(9.66±3.21)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；意識(shí)清楚；術(shù)前蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分≥26分；非近3個(gè)月內(nèi)第二次手術(shù)；預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間2～6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前合并嚴(yán)重的心肺功能不全、肝腎功能不全、感染性疾病、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病；術(shù)前發(fā)生認(rèn)知功能障礙、譫妄、癲癇、精神紊亂、焦慮、抑郁病史或家族中存在以上病史；有POCD既往史、腦器質(zhì)性疾病或腦血管意外病史；有大量吸煙史、酒精或藥物依賴史；有聽力或視力障礙；近期服用抗膽堿藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(C組)、納美芬低劑量組(N1組)和納美芬高劑量組(N2組)，每組各40例。三組年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、術(shù)前Hb水平、紅細(xì)胞壓積、肺通氣儲(chǔ)量百分比等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 圍手術(shù)期納美芬的用法 N1組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈推注納美芬0.25 μg/kg；鎮(zhèn)痛泵用藥為舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊5 mg+右美托咪定3 μg/kg+納美芬1 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL。N2組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈推注納美芬0.25 μg/kg；鎮(zhèn)痛泵用藥為舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊5 mg+右美托咪定3 μg/kg+納美芬5 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL。C組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈推注等量生理鹽水；鎮(zhèn)痛泵用藥為舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊5 mg+右美托咪定3 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL。

1.3 麻醉經(jīng)過 患者均無術(shù)前用藥。術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h。入室后常規(guī)開放靜脈通道，面罩通氣給氧，持續(xù)監(jiān)測(cè)心率、血壓、脈搏氧飽和度、心電圖，局麻后行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)直接動(dòng)脈壓(ABP)和血?dú)夂笮新樽碚T導(dǎo)，中心靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)，采用腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測(cè)麻醉深度，并監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)和氣道峰壓。所有患者采用全憑靜脈麻醉和標(biāo)準(zhǔn)的麻醉誘導(dǎo)。麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚1.0～1.5 mg/kg和順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg。麻醉維持采用持續(xù)靜脈輸注丙泊酚，并將BIS值維持在40～60。術(shù)中采用持續(xù)靜脈輸注順式阿曲庫(kù)銨0.1～0.2 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)維持肌肉松弛和鎮(zhèn)痛。術(shù)中維持心率(HR)45～100次/min，平均動(dòng)脈壓(MAP)波動(dòng)幅度不超過基礎(chǔ)值的20%，SpO2≥90%。

在開始皮膚縫合時(shí)連接鎮(zhèn)痛泵，在連接鎮(zhèn)痛泵前靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg。手術(shù)結(jié)束時(shí)，停止靜脈輸注所有麻醉藥物或麻醉輔助用藥。所有患者術(shù)后鎮(zhèn)痛采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)置為背景流量2 mL/h、單次輸注量為0.5 mL、鎖定時(shí)間15 min。術(shù)后12 h常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、HR、SpO2。

1.4 血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平檢測(cè) 于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后1 h(T1)、術(shù)后2 h(T2)、術(shù)后6 h(T3)時(shí)采集靜脈血樣3 mL，4 ℃下離心10 min，取上清液，存放于-80 ℃冰箱保存，采用ELISA法檢測(cè)血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

1.5 圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)情況觀察 記錄圍手術(shù)期麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、術(shù)中失血量以及術(shù)后住院時(shí)間。

1.6 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 術(shù)前1 d及術(shù)后7 d，應(yīng)用MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能，由固定且經(jīng)過專門訓(xùn)練的資深醫(yī)師執(zhí)行。測(cè)試時(shí)保證患者無軀體不適，測(cè)試環(huán)境為統(tǒng)一安靜明亮的專業(yè)測(cè)試室，應(yīng)用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語，保證患者對(duì)測(cè)試完全理解后再進(jìn)行測(cè)試。如果受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分?！?6分屬于正常。以MoCA評(píng)分<26分為發(fā)生POCD，統(tǒng)計(jì)POCD發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 三組圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)情況比較 三組圍手術(shù)期情況及術(shù)后恢復(fù)情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 三組圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)情況

2.2 三組認(rèn)知功能指標(biāo)比較 三組患者術(shù)后7 d MoCA評(píng)分均低于術(shù)前，其中N1、N2兩組術(shù)后MoCA評(píng)分均高于C組術(shù)后(P均<0.05)，而N1與N2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。C組、N1組、N2組術(shù)后發(fā)生POCD分別為6、5、8例，三組POCD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較(分，

注：與C組比較，*P<0.05。

2.3 三組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 切皮后T1、T2、T3時(shí)，N1、N2組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于C組(P均<0.05)，N2組患者血清IL-1β水平低于N1組(P<0.05)；術(shù)前T0時(shí)，三組血清IL-1β水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組中，血清IL-1β水平為T3>T2>T1>T0(P均<0.05)；N1和N2組中，血清IL-1β水平為T0>T1>T2>T3(P均<0.05)。見表3。

2.4 發(fā)生POCD與未發(fā)生POCD者血清學(xué)指標(biāo)比較 在同一組內(nèi)，發(fā)生POCD者于T3時(shí)血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較未發(fā)生POCD者高(P均<0.05)，而于T0、T1、T2時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4～6。

表3 三組患者各時(shí)點(diǎn)血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

注：與C組比較，*P<0.05；與N1組比較，#P<0.05。

表4 三組發(fā)生與未發(fā)生POCD者各時(shí)點(diǎn)血清IL-1β水平比較

注：與同組發(fā)生POCD者比較，*P<0.05。

表5 三組發(fā)生與未發(fā)生POCD者各時(shí)點(diǎn)血清IL-6水平比較

注：與同組發(fā)生POCD者比較，*P<0.05。

表6 三組發(fā)生與未發(fā)生POCD者各時(shí)點(diǎn)血清TNF-α水平比較

注：與同組發(fā)生POCD者比較，*P<0.05。

3 討論

自1955年Bedford首次注意到“麻醉對(duì)老年患者大腦的副作用”以來，對(duì)POCD的研究和觀察已經(jīng)持續(xù)了大半個(gè)世紀(jì)。POCD以術(shù)后注意力、記憶力、學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知靈活性的損害為特征，并且可能在較長(zhǎng)的時(shí)間里持續(xù)存在[1]。POCD的發(fā)生將對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約70%發(fā)生POCD的患者于5年內(nèi)死亡，而沒有術(shù)后譫妄(POD)的患者5年死亡率僅35%[5]。Monk等[6]研究表明，高齡、低教育水平、無后遺癥的腦血管意外既往史以及出院日POCD都是術(shù)后3個(gè)月POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。更重要的是，手術(shù)創(chuàng)傷也是促使POCD發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。越來越多的證據(jù)顯示，外周手術(shù)過程可以誘導(dǎo)神經(jīng)炎性反應(yīng)應(yīng)答，引起促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6，向外周釋放并進(jìn)入腦組織，并通過活化小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步加重神經(jīng)炎性反應(yīng)和腦組織損傷[7]。

在很多胸部手術(shù)中，因?yàn)樵谑中g(shù)中需要塌陷一側(cè)肺以利于手術(shù)操作，單肺通氣已成常規(guī)通氣方式。單肺通氣使日趨復(fù)雜的胸部手術(shù)成為可能，事實(shí)上也是推廣微創(chuàng)手術(shù)必不可少的通氣方式。但是同時(shí)，單肺通氣會(huì)引起各種生理改變，包括非通氣側(cè)肺的低氧性肺血管收縮(HPV)、局部氧分壓下降、炎癥反應(yīng)以及心輸出量的改變[8]。肺部手術(shù)中的單肺通氣狀態(tài)可以損傷腦氧平衡，并且有一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦組織氧飽和度下降增加了非心臟手術(shù)后POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。之前有很多研究表明，在肺部手術(shù)患者中，術(shù)中局部腦組織氧飽和度下降與術(shù)后MMSE低評(píng)分有相關(guān)性[10]。

單肺通氣的最佳狀態(tài)應(yīng)保證足夠的氧合，并預(yù)防急性肺損傷(ALI)，后者是肺切除術(shù)后死亡的主要原因。過去10年間進(jìn)行的研究推薦在單肺通氣期間實(shí)施保護(hù)性通氣策略，包括設(shè)定基于理想體質(zhì)量的小潮氣量(4～6 mL/kg)、常規(guī)使用呼氣末正壓(PEEP)、低吸入氧濃度、低氣道峰壓和平臺(tái)壓。由于在單肺通氣過程中，高呼吸頻率來補(bǔ)償?shù)统睔饬靠赡軙?huì)導(dǎo)致大量的空氣潴留，因此通常避免使用過高呼吸頻率并采用允許性高二氧化碳血癥。必要時(shí)可采用塌陷側(cè)肺的持續(xù)正壓通氣(CPAP)，以改善通氣/血流比例失調(diào)[11]。

阿片受體拮抗劑納洛酮在缺血性腦卒中患者中表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，并且具有抗炎癥反應(yīng)效果。Hsu等[12]發(fā)現(xiàn)，納洛酮可以減輕雙氧水和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白(Smn)不足導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。在雙氧水處理過的NSC34細(xì)胞中，納洛酮增加了細(xì)胞存活率，減輕了細(xì)胞凋亡。Cheng等[13]發(fā)現(xiàn)，納洛酮可能通過HSP60-TLR4-NFκB信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用和抗炎作用。Tsai等[14]發(fā)現(xiàn)，在EOC13.31小膠質(zhì)細(xì)胞中，超低劑量納洛酮可以顯著抑制嗎啡誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。納洛酮的預(yù)處理可以顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。

納美芬是一種新型阿片受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)式類似于納洛酮。但是與納洛酮相比，納美芬半衰期更長(zhǎng)，與阿片受體的親合力更高，更易透過血腦屏障。有研究表明，在創(chuàng)傷性脊髓損傷和腦損傷的動(dòng)物模型中，納美芬的治療可以改善神經(jīng)功能恢復(fù)。并且納美芬已被證實(shí)可在人群中良好耐受，使用安全[15]。苗鵬飛[16]發(fā)現(xiàn)，納美芬用于治療顱腦損傷可有效改善患者的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與認(rèn)知功能，減輕腦神經(jīng)損傷。馬煜東等[17]發(fā)現(xiàn)，納美芬在創(chuàng)傷性休克患者治療中應(yīng)用效果顯著，能顯著提高格拉斯哥評(píng)分、平均動(dòng)脈壓、腦氧飽和度水平，并能降低S100B、NSE水平，對(duì)改善患者腦功能有積極作用。

本研究通過術(shù)前1天和術(shù)后第7天對(duì)患者進(jìn)行MoCA量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期納美芬的使用可以提高術(shù)后MoCA評(píng)分，提示圍手術(shù)期使用納美芬對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能具有正面積極的作用；血清學(xué)結(jié)果顯示圍手術(shù)期納美芬的使用可以抑制促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的產(chǎn)生，同一組內(nèi)POCD患者與未發(fā)生POCD患者相比在T3時(shí)刻的促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平較高，提示手術(shù)麻醉引起的炎癥應(yīng)激反應(yīng)與POCD的發(fā)生有密切關(guān)系，T3時(shí)刻即切皮后6 h時(shí)血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平對(duì)術(shù)后POCD的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)作用；本研究中N1組與N2組術(shù)后MoCA評(píng)分未見顯著差異，而血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平則出現(xiàn)顯著性差異，這可能是因?yàn)榧{美芬對(duì)炎性反應(yīng)抑制作用的劑量跨度不夠，還需進(jìn)一步探索更高濃度納美芬的使用對(duì)認(rèn)知功能的影響。此外，本研究中，雖納美芬提高了術(shù)后MoCA評(píng)分，但三組間POCD的發(fā)生率并無顯著性差異。這可能是因?yàn)楸狙芯渴苎芯恐芷谒匏{入的樣本量偏小的原因所致，還需更大樣本量甚至多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。