西地那非與波生坦治療先天性心臟病介入術后合并中重度肺動脈高壓的療效比較

李海嶸，陳關良，方小麗，蔡興赳

(海南省人民醫院，海口570311)

靶向藥物是臨床治療先天性心臟病(CHD)合并肺動脈高壓(PAH)的重要手段，西地那非和波生坦作為PAH的一線治療藥物，在CHD合并PAH患者中得到廣泛應用，并取得滿意療效[1～5]。既往研究多為觀察未經手術或喪失手術機會患者波生坦和西地那非的治療效果，而關于兩種藥物對CHD介入術后合并中重度PAH患者的治療效果比較卻鮮有報道。本研究比較了西地那非與波生坦治療CHD介入術后合并中重度PAH的臨床療效，以期為CHD介入術后合并中重度PAH的治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年7月～2017年7月于海南省人民醫院成功實施介入封堵治療術后合并中重度PAH的CHD患者31例。根據患者意愿及病情分為西地那非組15例、波生坦組16例。西地那非組男4例、女11例，年齡18～53(30.7±10.3)歲，病因為動脈導管未閉6例、房間隔缺損5例、室間隔缺損4例，WHO心功能分級Ⅱ級12例、Ⅲ級3例；波生坦組男7例、女9例，年齡23～55(32.5±11.6)歲，病因為動脈導管未閉7例、房間隔缺損5例、室間隔缺損4例，WHO心功能分級Ⅱ級14例、Ⅲ級2例。納入標準：①經心導管檢查確診為CHD，有完整的臨床資料，包括心電圖、經胸超聲心動圖、胸部X線片等；②介入封堵治療術后經導管測量肺動脈收縮壓(sPAP)≥60 mmHg；③年齡≥18歲，無介入治療禁忌證；④未合并其他需心臟外科治療的心臟疾病。排除標準：①合并除CHD以外可導致PAH的其他疾病；②合并低血壓(收縮壓/舒張壓<90/60 mmHg)或高血壓(收縮壓/舒張壓>180/110 mmHg)；③使用影響西地那非或波生坦療效的其他藥物；④合并西地那非或波生坦應用禁忌證。兩組性別構成比、年齡、病因及WHO分級均具有可比性(P均>0.05)。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均根據病情進行原發病治療，并根據心肺功能情況給予強心、利尿、抗凝等常規治療。西地那非組口服西地那非(輝瑞制藥有限公司)25 mg，3次/d。波生坦組第1個月口服波生坦(愛可泰隆制藥有限公司)62.5 mg/次、2次/d，無不良反應者隨后劑量增至125 mg/次、2次/d，不良反應嚴重者則進行對癥處理或退出研究。兩組療程均為6個月。

1.3 相關指標觀察 兩組治療前及治療6個月記錄如下指標：①sPAP：行右心導管檢查，經導管測量sPAP。②右室內徑(RVd)：使用彩色超聲心動圖儀，于心尖四腔心切面在舒張期測量RVd。③6 min步行試驗(6 M WD)：按照美國胸科協會6 min步行試驗指南進行，囑患者在6 min內在沿20 m平直走廊步行盡可能遠的距離，記錄步行總距離。④血漿N端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平：取外周靜脈血3 mL，采用ELISA法檢測血漿NT-proBNP水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。⑤WHO心功能分級：Ⅰ級為患有心臟病，但日常活動量不受限制；Ⅱ級為心臟病患者的體力活動受到輕度的限制；Ⅲ級為心臟病患者體力活動明顯受限；Ⅳ級為心臟病患者不能從事任何體力活動。⑥Borg呼吸困難評分(BDI)：0分為不覺得呼吸困難或疲勞；0.5分為非常非常輕微的呼吸困難或疲勞，幾乎難以察覺；1分為非常輕微的呼吸困難或疲勞；2分為輕度的呼吸困難或疲勞；3分為中度的呼吸困難或疲勞；4分為略嚴重的呼吸困難或疲勞；5分為嚴重的呼吸困難或疲勞；6～8分為非常嚴重的呼吸困難或疲勞；9分為非常非常嚴重的呼吸困難或疲勞；10分為極度的呼吸困難或疲勞，達到極限。⑦明尼蘇達心衰生活質量問卷評分(MLHFQ)：該問卷由21個簡單問題組成，每個問題分為0、1、2、3、4、5分，包括體力、社會、經濟和情緒方面的限制性項目；其中8個問題主要與呼吸困難和疲勞有關，用于估測體力；5個問題和情緒有關，用于估測情緒；總分105分，分值越高表示生活質量越差。⑧不良反應：記錄兩組治療期間藥物過敏、臉紅、頭痛、陰莖異常勃起、轉氨酶升高等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后WHO心功能分級比較 西地那非組治療前WHO心功能分級Ⅱ級12例、Ⅲ級3例，治療后Ⅰ級8例、Ⅱ級6例、Ⅲ級1例；波生坦組治療前WHO心功能分級Ⅱ級14例、Ⅲ級2例，Ⅰ級10例、Ⅱ級5例、Ⅲ級1例；與治療前比較，兩組治療后WHO心功能分級均改善，且波生坦組優于西地那非組(P均<0.05)。

2.2 兩組治療前后sPAP、RVd、6 M WD、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ比較 與治療前比較，兩組治療后sPAP、RVd、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ均降低，6 M WD均升高，且波生坦組優于西地那非組(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后sPAP、RVd、6 M WD、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與西地那非組治療后比較，△P<0.05，▲P<0.01。

2.3 兩組不良反應發生率比較 西地那非組頭痛1例、陰莖異常勃起1例，不良反應發生率為13.33%；波生坦組轉氨酶輕度升1例，不良反應發生率為6.25%；兩組不良反應發生率比較P>0.05。

3 討論

CHD合并PAH治療方案的選擇取決于PAH的類型。一般認為，阻力型PAH可采用靶向藥物和心肺聯合移植/肺移植聯合心臟缺損修補術治療，動力型PAH通過手術關閉缺損才是根本治療方法。然而，目前CHD合并PAH患者行手術治療后PAH的發生率為2%～3%[6, 7]，甚至某些CHD合并重度PAH患者術后PAH發生率可高達13.5%[8]。 西地那非作為磷酸二酯酶抑制劑的經典藥物，一直是各種類型PAH治療的熱點藥物。西地那非是選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，可增加肺血管細胞內cGMP 濃度，促進內源性NO生成，進而達到擴張肺血管效果，同時增加的NO除了可以擴張肺血管，還具有抑制血管增殖和抗血小板作用[9,10]。多項RCT研究表明，西地那非可改善各種類型PAH患者的運動耐量、臨床癥狀及血流動力學參數[2, 3,11～13]。波生坦作為第一個口服內皮素受體拮抗劑，在CHD相關性PAH的治療中有著重要地位。2009年歐洲肺高壓的診療指南將其推薦級別定為ⅠB級，是所有藥物中推薦級別最高的[14]。內皮素1(ET-1)是目前已知最強效的內源性縮血管物質，通過受體A(ETA)作用于肺小動脈平滑肌細胞，具有收縮血管和促進增生、炎癥、纖維化作用，在PAH患者血漿和肺組織局部表達增高。波生坦可同時阻滯ETA和ETB受體，有效阻斷ET與受體結合，通過抑制血管收縮、抗增生、抗纖維化和抗炎等作用使肺小動脈舒張、降低肺血管阻力、改善血管重構，從而達到治療PAH的目的[15]。國內外多項臨床研究表明，波生坦能顯著改善CHD合并PAH患者的肺血流動力學指標、緩解癥狀、提高生活質量[16～20]。

現有研究對象選擇的大多是未經手術或喪失手術機會的CHD合并PAH患者，關于西地那非和波生坦對于CHD患者介入術后并發中重度PAH的治療效果是否具有顯著差異鮮有報道。本研究結果顯示，西地那非組和波生坦組治療6個月后sPAP、RVd、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ均降低，6 M WD均升高，WHO心功能分級明顯改善，但波生坦組治療后各指標變化更明顯。表明在CHD介入治療術后并發中重度PAH患者的靶向藥物治療中，西地那非和波生坦均可降低患者的肺動脈壓力、改善心功能、提高生活質量和運動耐量，且而波生坦的效果更好。分析原因，可能與西地那非為了維持療效需不斷增加劑量有關[21]。有研究顯示，對CHD合并PAH患者分別給予20、40、80 mg(3次/d)，其3個月內治療效果無顯著差別，但只有劑量為80 mg西地那非治療3個月以上的患者才能從中獲益，具體機制尚不清楚，說明為了維持療效可能需要不斷增加西地那非劑量[10]。同時，西地那非主要依靠作用于內源性NO下游通路發揮擴張肺血管效應，機體在急性缺氧或慢性缺氧的狀態下，內源性NO逐漸減少，可能也是西地那非療效隨時間延長而降低的可能原因之一。

綜上所述，西地那非與波生坦均可有效降低CHD介入治療術后中重度PAH患者的肺動脈壓力、改善心功能、提高生活質量和運動耐量，但波生坦效果更加明顯。