頭頸部鱗癌放射敏感性研究趨勢和熱點的可視化分析

李范，陳曉東，陳洋，李敏，王佳琳

(1中國醫科大學醫學信息學院，沈陽110122；2中國醫科大學附屬盛京醫院；3齊齊哈爾市和平醫院)

頭頸部癌是指原發于頸部、耳鼻喉或口腔頜面部的腫瘤，可以發生在鼻腔、鼻竇及鼻咽、口腔、口咽、喉咽、喉、甲狀腺、頸段食管、涎腺或耳部，因此頭頸部癌的原發部位之多居全身腫瘤之首[1]。頭頸部癌是全世界第六大常見的腫瘤；近年來，我國頭頸部癌的年發病率和病死率也呈現逐年增高的趨勢[2,3]。超過90%的頭頸部癌病理組織學類型為鱗狀上皮細胞癌(以下簡稱頭頸部鱗癌)。來自不同部位的頭頸部鱗癌在流行病學特征上非常相似；在治療策略上，這類腫瘤也有較多共性，放射治療就是其重要的治療方式之一[3]。盡管目前影像技術可以對頭頸部鱗癌進行精準定位，并且有更好的放療技術，但不是所有患者都對放療敏感，也有一部分患者對放療出現抵抗[4]。因此，近年來研究人員從頭頸部鱗癌的放射敏感性機制和解決放射抵抗的措施等方面開展了相關的研究。2018年5～12月，本研究檢索PubMed數據庫中有關頭頸部鱗癌放射敏感性的文獻，通過計量和共詞雙聚類可視化分析，探討該領域的發展趨勢和研究熱點，為該領域的進一步研究提供信息支持和參考借鑒。

1 數據與方法

1.1 數據來源 首先從PubMed數據庫中檢索頭頸部癌放射敏感性研究的相關文獻，為了獲得較高的查全率，同時應用智能檢索、主題詞檢索、題名詞檢索等多種檢索途徑進行檢索，檢索策略如下：

#1 radiosensitivit*[ti] OR radiosensitiz*[ti] OR radioresistan*[ti]

#2 “radiation tolerance”[Majr]

#3 (radiotherap*[ti] OR radiation*[ti]) AND (sensitiv*[ti] OR sensitiz*[ti] OR resistan*[ti] OR respon*[ti])

#4 #1 OR #2 OR #3

#5 head neck cancer

#6 #4 AND #5

本研究未對PubMed數據庫收錄文獻的時間范圍加以限定，最后的檢索時間為2018年11月10日。通過上述檢索策略，從PubMed數據庫命中1 760篇文獻。因檢出文獻不一定都是相關文獻，由兩名研究者各自根據納入和排除標準對文獻的標題、摘要甚至全文進行閱讀，排除不相關文獻。如果兩者納入的文獻不一致，通過討論判定文獻是否納入。納入標準：①文獻內容是關于頭頸部鱗狀細胞癌的放射敏感性研究；②各種研究設計類型。排除標準：①研究主題內容主要是關于其他腫瘤的放射敏感性；②對其他物質的敏感性研究；③勘誤、撤稿通告等沒有研究內容的記錄。

2 結果與分析

2.1 文獻增長趨勢分析 某一研究領域的發展趨勢一般可以通過計數相關文獻的數量來反映。根據納入和排除標準，本研究納入頭頸部鱗癌放射敏感性相關文獻1 117篇，最早的研究成果發表于1948年，至1979年的30多年里，該領域的研究一直處于間斷零星發表的狀態，共有35篇相關文獻報道，因此該階段屬于該領域的萌芽階段。圖1為1980年～2018年11月每年PubMed收錄的相關文獻數量，圖中虛線為擬合的趨勢線，顯示從1980年開始，每年均有相關文獻的報道，文獻呈指數的增長趨勢(R2=0.702 6)。尤其進入20世紀90年代后，文獻量快速增長，這可能受益于生物技術的飛速發展和科研人員的重視，該領域的研究逐漸進入了加快發展的階段。

圖1 1980年～2018年11月頭頸部鱗癌放射敏感性研究的年發文量

2.2 期刊分布 納入的1 117篇文獻刊載在298種期刊上，其中在美國期刊上發文473篇(42.35%)，在英國期刊上發文219篇(19.61%)，中文期刊發文量排名第5位(56篇，5.01%)。表1列出了刊載頭頸部鱗癌放射敏感性文獻量占比33.33%的前11種核心載文期刊，這些核心刊的主要學科類別是放射腫瘤學、腫瘤學、放射學、頭頸部疾病研究。發表相關文獻最多的前三種期刊依次是《International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》《Radiotherapy and Oncology: Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology》《Oncology Reports》。

表1 國際期刊中頭頸部鱗癌放射敏感性研究的發文量

2.3 雙聚類結果與熱點分析 本研究獲得的頭頸部鱗癌放射敏感性相關文獻共標引了1 737個主要主題詞/副主題詞，根據Donohue的詞頻閾值公式，計算出高頻詞的數量為48，由于第48詞的詞頻為14，且詞頻為14的詞多達5個，故取詞頻在15及以上的47個主要主題詞/副主題詞(累計百分比為43.62%)作為高頻主要主題詞/副主題詞進行共現雙聚類分析。見表2。

表2 頭頸部鱗癌放射敏感性相關文獻的高頻主要主題詞/副主題詞

聚類分析是對客觀數據或對象進行自動無監督分類的重要方法。利用gCluto軟件對高頻主要主題詞/副主題詞—篇矩陣進行雙向聚類，獲得了矩陣中行與列的可視化聚類結果。結合領域知識及相關文獻的內容，依據聚類圖中各類主題詞/副主題詞的語義關系，總結出頭頸部鱗癌放射敏感性研究共有7大熱點方向(圖2)。

圖2 高頻主要主題詞/副主題詞—篇矩陣雙向聚類圖

第一類研究熱點：鼻咽癌的放射敏感性研究。鼻咽癌是指發生于鼻咽腔頂部和側壁的惡性腫瘤。因為鼻咽部處于頭部較深在的位置，并且空間狹小，與顱底緊密臨接，鄰近有很多重要的器官和組織，如眼、血管和神經組織等，手術入路非常困難，而且不容易徹底切除腫瘤。大多數鼻咽癌分化程度比較低，多屬惡性度較高的腫瘤，容易發生鄰近組織的侵犯和頸部淋巴結的轉移，但是鼻咽癌對放射線敏感，而且隨著放射治療學理論和技術的不斷發展與成熟、放射治療設備的更新升級，可以最大程度地增加腫瘤的局部放射劑量，提高腫瘤的局部控制率，降低遠處的轉移發生率，最大限度地降低放射線對腫瘤周邊正常器官組織的輻射損傷，改善患者的生存質量，提高患者的生存率，因此放射治療是鼻咽癌的首選治療方法[5]。但在臨床實踐中，鼻咽癌的放射抵抗現象也并不少見，早在1963年，Hatayama等[6]就從放射劑量的角度開始探究鼻咽癌的放射敏感性。本研究發現，在頭頸部鱗癌的放射敏感性研究中針對鼻咽癌的相關研究數量最多(185篇，16.56%)，也從另一個側面印證了放射治療在鼻咽癌治療中的重要地位。

第二類研究熱點：針對于表皮生長因子受體(EGFR)的放射增敏研究。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦與表皮生長因子(EGF)結合可啟動細胞核內的有關基因，促進細胞分裂增殖，在頭頸部鱗癌中EGFR表達增高，因此有較多靶向該受體的研究希望獲得頭頸部鱗癌的放射增敏作用。如Matsumoto等測試了共同靶向EGFR和胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)對于進一步增強頭頸部鱗癌對輻射反應的作用。他們將攜帶FaDu腫瘤異種移植物的小鼠用Ganitumab(抗IGF-1R抗體)、Panitumumab(抗EGFR抗體)或兩者與分段劑量的放射組合處理，將腫瘤生長延遲和腫瘤治愈/復發作為終點。研究表明，聯合使用Ganitumab、Panitumumab和放射治療獲得的放射可治愈率顯著高于使用任何一種放射治療藥物[7]。

第三類研究熱點：頭頸部鱗癌放射增敏劑的研究。腫瘤放射增敏劑是一類可以增強放射治療效果的藥劑，其可使腫瘤細胞處于對放射線輻射敏感的階段，應用這類藥物能使放射線對癌腫的消退作用變得更加強大，從而不需提高放射劑量即可提高放射治療的效果[8, 9]。臨床應用的放射增敏劑大多是腫瘤化療藥，本研究發現針對抗腫瘤藥物作為放射增敏劑的藥理學以及應用研究是為一大類熱點。頭頸部鱗癌放射增敏劑的研究中很多涉及凋亡機制。例如已知Lobaplatin在各種腫瘤中具有強大的臨床抗腫瘤活性，但其在放射療法中的作用很少被研究。Pan等報告了Lobaplatin抑制食管鱗狀細胞癌生長并增強其放射敏感性，Lobaplatin聯合放療顯著增加食管鱗狀細胞癌的細胞凋亡。這些結果為臨床實踐中聯合應用放射線和Lobaplatin治療食管鱗狀細胞癌奠定了基礎，說明Lobaplatin是一種有前景的食管鱗狀細胞癌放射增敏劑[10]。

第四類研究熱點：腫瘤生物標志物對于頭頸部鱗癌放射敏感性預測的研究。腫瘤的生物標志物是由腫瘤組織代謝和分泌的分子產物，可在細胞或體液中用生化方法進行檢測和研究，是腫瘤分期和分級的指標，也可用于監測治療反應和預測復發，包括激素、抗原、氨基酸和核酸、酶、多胺和特定的細胞膜蛋白和脂質。如Tu等[11]研究了BRCC3(含BRCA1/BRCA2的復合亞單位3)對鼻咽癌預后和放射敏感性的貢獻,發現在放射抵抗性鼻咽癌細胞中BRCC3的表達遠高于放射敏感細胞;敲除BRCC3增加細胞存活分數，減弱DNA損傷修復;研究結果表明，鼻咽癌患者中高BRCC3的表達與較差的存活率相關，BRCC3敲除可以減輕鼻咽癌細胞的放射抗性。

第五類研究熱點：放射敏感性的代謝方面的研究，此類研究主要是通過免疫組化的方法探究頭頸部鱗癌的放射敏感性。如Koelbl等[12]利用免疫組化和臨床病理研究的方法探討了p53和Ki-67能否作為口腔鱗癌放射敏感性的預測標識物。又如Tiefenbock-Hansson等[13]用免疫組化的方法研究了蛋白質WRAP53beta、survivin和p16 INK4a與T2N0～T3N0聲門型鱗狀細胞喉癌患者放化療效果和最終結局之間的關系。

第六類研究熱點：食管鱗癌的放射敏感性研究。在食管癌治療中，手術、放療和化療是三大常規的治療手段。放射治療和化學治療可以為無法手術的患者提供根治性治療，也可以作為輔助的治療方式，配合手術提高食管癌的治愈率。并且，適量的術前放化療，可以使部分原本沒有手術機會的患者重新獲得手術機會。因此，針對于食管癌的放射敏感性機制、放射增敏劑的研究是目前的一個研究熱點內容。例如Wang等[14]使用分段放射KYSE-150親代細胞獲得了放射抵抗的KYSE-150R食管鱗狀細胞癌模型，研究發現Bmi-1在KYSE-150R細胞中的表達顯著高于KYSE-150親代細胞，表明Bmi-1在使食管癌細胞產生適應性放射抵抗中起到了重要的作用，可能是提高分段放射治療效果的一個重要分子靶體；又如Wang等[15]研究了Hsp90抑制劑BIIB021對食管鱗狀細胞癌的放射敏感性作用，發現BIIB021單獨使用或與放射聯合應用顯著下調放射抵抗蛋白EGFR、Akt、Raf-1，增加細胞凋亡，這些結果提示BIIB021單用或作為放射增敏劑可為食管鱗癌患者治療提供更好的方案。

第七類研究熱點：從遺傳學機制上探究頭頸部鱗癌的放射敏感性，目前更多熱點集中在對MicroRNA等基因表達調節機制的研究上。如Wang等[16]研究報告了miR-24在鼻咽癌細胞和異種移植物中通過靶向Jab1/CSN5可以起到腫瘤抑制劑和放射增敏劑的作用。又如Huang等[17]的研究提示miR-150通過靶向糖原合成酶激酶-3beta促進鼻咽癌細胞的放射抵抗。

3 結語

本研究應用對PubMed收錄的頭頸部鱗癌放射敏感性研究論文的高頻主要主題詞/副主題詞共現雙聚類分析，結合代表性文獻和領域知識，獲得了頭頸部鱗癌放射敏感性的7大研究熱點。另外，通過對這些論文的定量分析，獲得該領域的研究趨勢和核心期刊，目前國際上該領域已經進入了快速、深入發展的研究階段，預測會有更多的課題探究頭頸部鱗癌的放射敏感性機制、致力于放射增敏藥的開發并對其應用效果進行驗證。本研究利用可視化的方法直觀展示了頭頸部鱗癌放射敏感性相關研究的國際現狀、趨勢和熱點方向，這些信息為未來該領域的基礎和臨床研究提供了有價值的參考。