阿帕替尼聯合一線化療藥物治療驅動基因陰性晚期非鱗非小細胞肺癌臨床觀察(附3例報告)

梁雪峰，王文輝，安玉姬，何偉娜，宋鵬遠，龐敏，盛立軍，張衛華

(山東省醫學科學院附屬醫院，濟南250031)

肺癌作為全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，嚴重威脅人類生命健康，其發病率和死亡率占所有惡性腫瘤的18.74%和25.24%，并且在持續升高[1]。作為肺癌的最主要類型，非小細胞肺癌(NSCLC)可分為鱗癌(鱗狀細胞癌)和非鱗癌(腺癌、大細胞癌)，其中非鱗NSCLC占NSCLC的2/3。腫瘤驅動基因可以促進腫瘤的發生發展，目前發現的肺癌領域最主要的驅動基因有EGFR、EML4-ALK及ROS1。研究[2]發現，驅動基因陰性非鱗NSCLC患者的治療手段非常有限，含鉑兩藥(順鉑/卡鉑)化療是其一線治療方案，但難以突破中位總生存期7～10個月的瓶頸。在一線化療藥物的基礎上聯合抗血管生成藥物突破了化療生存期短的瓶頸，提高了化療療效，抗血管生成藥物聯合一線化療藥物治療已成為晚期非鱗NSCLC患者的治療選擇之一。隨著抗血管生成藥物治療研究的深入，更多的抗血管生成藥物也應用于臨床。研究[3]顯示，阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成藥物，在多種實體瘤中顯效明顯。但阿帕替尼聯合一線化療藥物治療驅動基因陰性晚期非鱗NSCLC國內外鮮有報道。我們選取3例驅動基因陰性晚期非鱗NSCLC患者，給予阿帕替尼聯合一線化療藥物治療，并進行了臨床觀察。現將結果報告如下。

1 資料分析

3例患者均為男性，經影像學檢查及病理組織學確診為局部晚期或轉移性(ⅢB～Ⅳ期)肺腺癌。3例患者身體狀態評分均≥80分，具有影像學評價的可測量客觀病灶，無侵入局部大血管的中心型腫瘤，血常規、肝腎功能等化驗結果正常。3例患者均采用阿帕替尼聯合一線化療藥物(培美曲塞+鉑類方案)治療，其中阿帕替尼500 mg/d，餐后30 min口服1次，直至出現疾病進展(PD)或不可耐受的不良反應；培美曲塞治療第1天500 mg/m2靜脈滴注；順鉑治療第1～3天75 mg/m2靜脈滴注或卡鉑治療第1天AUC5；每21天為1個治療周期。每1個周期進行安全性評價，每2個周期進行療效評價。

例1，男，50歲，2018年6月以咳嗽、咳痰、胸痛為首發癥狀入院，影像學檢查可見左肺上葉占位性病變，合并縱膈淋巴結腫大，行CT引導下肺腫物穿刺活檢術，病理免疫組化結果顯示：CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(散在+)、CK5/6(灶狀+)、P40(-)、Syn(-)、Ki67(20%～30%陽性)。基因檢測結果顯示，驅動基因EGFR、ALK、ROS1未發現融合突變。骨ECT檢查可見肋骨多發轉移。診斷為左肺腺癌Ⅳ期(縱隔淋巴結轉移、骨轉移)。一線給予阿帕替尼聯合培美曲塞+順鉑方案治療，治療6周期后療效評價為部分緩解(PR)。治療過程中的主要不良反應為骨髓抑制Ⅲ級、胃腸道反應Ⅱ級、手足反應Ⅲ級、高血壓Ⅲ級、蛋白尿Ⅱ級。治療6周期后調整治療方案為阿帕替尼(250 mg/d)聯合培美曲塞維持治療，目前隨訪中。

例2，男，74歲，2018年6月以胸悶、氣短為首發癥狀入院，CT檢查結果提示左肺周圍型肺癌合并肺內轉移、縱膈淋巴結轉移、右胸膜轉移。患者接受CT引導下肺腫物穿刺活檢術，病理檢查結果顯示為低分化腺癌。進一步基因檢測提示，驅動基因EGFR、ALK、ROS1未發現融合突變。診斷為驅動基因陰性非鱗NSCLC。一線給予阿帕替尼聯合培美曲塞+卡鉑方案治療，治療4周期后復查CT顯示左肺病灶退縮明顯，病灶內出現偏心厚壁空洞(治療前后胸部CT檢查結果見圖1)；患者咳嗽癥狀明顯緩解，無出血征象；療效評價為PR。治療過程中主要不良反應為胃腸道反應Ⅱ級、骨髓抑制Ⅲ級、手足反應Ⅱ級、高血壓Ⅱ級、蛋白尿Ⅲ級。目前培美曲塞維持治療中，未出現PD。

注：A、B為治療前，C、D為治療4個周期后。

圖11例非鱗NSCLC患者(例2)阿帕替尼聯合培美曲塞+卡鉑方案治療前后胸部CT檢查結果

例3，男，60歲，2018年8月以胸悶、咳嗽、聲嘶為首發癥狀入院，CT檢查發現左肺下葉占位性病變合并縱膈淋巴結腫大，行CT引導下肺腫物穿刺活檢術，病理示低分化腺癌，免疫組化檢查結果顯示：CK7(-)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK5/6(-)、P40(-)、Syn(-)、Ki67(30%～40%陽性)。進一步完善PET/CT檢查提示L3～L5椎體轉移，未見其他部位高代謝病灶。基因檢測結果顯示，驅動基因EGFR、ALK、ROS1未發現融合突變。診斷為驅動基因陰性肺腺癌。一線給予阿帕替尼聯合培美曲塞+順鉑方案治療，治療4個周期后復查CT顯示右肺下葉病灶較前明顯縮小(治療前后胸部CT檢查結果見圖2)，療效評價為PR。治療過程中主要不良反應為胃腸道反應Ⅰ級、骨髓抑制Ⅱ級、手足反應Ⅰ級、高血壓Ⅱ級、蛋白尿Ⅱ級。目前阿帕替尼(250 mg/d)聯合培美曲塞維持治療中。

2 討論

早在1971年，Folkman就提出了惡性腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管生成的觀點，并開創了血管靶向治療研究的先河。血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵因素，腫瘤組織需要依賴新生血管提供的氧氣和營養物質來滿足其生長轉移的需要，包括NSCLC在內的大多數惡性腫瘤均發現血管內皮生長因子(VEGF)的過表達。VEGF和血管內皮生長因子受體(VEGFR)介導的信號傳導通路在調控腫瘤血管生成過程中起重要作用，是分子靶向治療的重要靶點。目前針對VEGF的靶向藥主要包括抗VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗、抗VEGFR單克隆抗體雷莫蘆單抗以及針對VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼。Zhou等[4]開展的臨床研究發現，亞裔晚期非鱗NSCLC患者使用貝伐珠單抗比高加索人群獲益更高。研究[5]發現，VEGFR-2的表達被認為與腫瘤血管生成關系最為密切。甲磺酸阿帕替尼片是我國自主研發的口服小分子抗血管生成抑制新藥，高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤新生血管生成。已有Ⅲ期臨床研究[6]證實，阿帕替尼可以顯著延長二線治療失敗后晚期胃癌患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。原國家食品藥品監督管理總局已經批準阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線或三線以上治療。近年來，除了在胃癌領域，阿帕替尼在肺癌治療領域也碩果累累。Wu等[7]的研究發現，阿帕替尼對于多線治療失敗的NSCLC的療效和安全性較好。Zhang等[8]的肺癌Ⅱ期臨床研究表明，阿帕替尼可顯著延長晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS。Zui等[9]的一項回顧性研究發現，對于晚期非鱗NSCLC患者，在化療或者其他靶向治療失敗后，阿帕替尼同樣能顯示出很好的療效及安全性。體外研究[10]同樣發現，阿帕替尼可以抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。根據既往的臨床研究可以看出，阿帕替尼多數是用于肺癌二線或二線以后的治療，阿帕替尼一線治療臨床數據較少。

注：A、B為治療前，C、D為治療4個周期后。

圖21例非鱗NSCLC患者(例3)阿帕替尼聯合培美曲塞+順鉑方案治療前后胸部CT檢查結果

貝伐珠單抗聯合一線化療藥物治療非鱗NSCLC的2個臨床研究項目ECOG4599、AVAIL均表明，相比單純化療，貝伐珠單抗聯合一線化療藥物治療可顯著提高患者的PFS和緩解率。對于驅動基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，阿帕替尼聯合一線化療藥物治療能否獲益，尚無臨床研究數據。本研究入組的3例患者均為驅動基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，1例患者完成6個周期的治療，2例患者完成4個周期的治療，療效評價均為PR，提示阿帕替尼聯合一線化療藥物治療驅動基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者具有很好的短期療效，

在阿帕替尼的抗血管生成治療影響下，腫瘤空洞形成時有發生，是腫瘤抗血管生成治療后獨特影像學表現。以往的臨床研究[11]中也出現了這一情況，部分患者出現腫瘤空洞現象。同樣，在接受貝伐珠單抗治療的患者中也有腫瘤空洞的臨床報道。Nishino等[12]發現，在接受貝伐珠單抗治療后，有19%的NSCLC患者出現了腫瘤空洞。然而腫瘤空洞的形成是否和腫瘤的預后存在相關性，還需要臨床實驗進一步證實。我們認為，形成腫瘤空洞的原因可能與腫瘤病灶中心處在抗血管生成藥物影響下血供降低、腫瘤細胞缺血壞死有關。本研究3例患者中，有1例在治療期間出現肺部空洞樣改變，但是該患者未出現咯血等癥狀，也反映了阿帕替尼的安全性較高。在一項Ⅲ期臨床研究[6]中，推薦阿帕替尼(850 mg/d)治療轉移性胃癌，但因不良事件發生率高而導致劑量調整甚至停藥的情況很常見。轉移性乳腺癌患者在Ⅱa期臨床研究[13]中接受了阿帕替尼(750 mg/d)的治療，也發生了嚴重的不良反應和與藥物相關的死亡事件。而低劑量的阿帕替尼(500 mg/d)在隨后的Ⅱb期臨床實驗[13]中證實其安全性較好。因此，本研究所有入組患者均接受口服低劑量阿帕替尼(500 mg/d)。阿帕替尼最常見的不良反應是高血壓、蛋白尿和手足綜合征。在本研究中，高血壓、手足綜合征及蛋白尿這些不良反應都得到了很好的管理。

在ECOG4599的研究中，老年患者并沒有從貝伐珠單抗聯合一線化療藥物治療中獲益。本研究中，3例患者中有2例為老年患者，其中1例年齡>70歲，能否從阿帕替尼聯合一線化療藥物治療中獲益，需要隨著該項研究入組患者的增多和隨訪時間的延長才能進一步明確。

綜上所述，阿帕替尼聯合一線化療藥物治療在NSCLC中確實顯示出了有效的近期治療作用和安全性，尤其是在沒有驅動基因突變的晚期肺腺癌中，長期療效和安全性如何，還需要進一步擴大樣本量和長期隨訪來觀察。