突變不是隨機的
——對高中生物學教材中突變知識的探討

吳 琨 孫 策 龍紅岸

(中國海洋大學水產學院/海洋生物多樣性與進化研究所 青島 266003)

一提起基因突變(DNA序列上的變化)，很多人第一反應就是這種遺傳學現象的發生是隨機的，這種直覺式的反應或許是源于教材。例如，高中生物學教材中的論述：“基因突變是隨機發生的、不定向的”及“基因突變的方向和環境沒有明確的因果關系”等[1]。教材中解釋突變是隨機的，是因為突變可以發生在個體不同發育時期以及基因組中的不同位置等；突變是“不定向”的論據則是基因由于突變，向不同的方向發生變化。美國分子與行為生物學家Seymour Benzer在1961年就曾提出過疑問： 可突變的基因位點是隨機分布的，還是在遺傳圖譜的某些區域不尋常的集聚或缺失[2]？

拋開“突變是隨機發生的”這一論斷先不講，教材中給出的論據不夠深入，并且把基因層面的變化混淆為基因表達后的表型變化。“基因突變的方向和環境沒有明確的因果關系”，則忽視了學界近年關于環境因子誘導突變形成的研究結論。

而結合近年來的突變研究[3-5]，當今演化生物學界普遍認同： 突變不是隨機的，而是存在偏好性的，多種環境因子可以顯著改變突變率和突變譜(不同類別突變的頻率分布)。筆者以突變中最常見的堿基替換為例，討論教材中相關的突變知識。

1 突變不是隨機的，而是有發生模式并且可預測的

首先，介紹一下基本概念： 什么是隨機？統計學上的隨機可通俗地定義為： 一個事件的發生是不可預測的或者缺乏可歸納的模式。而突變的可預測性與可歸納的模式則為學界所熟知。例如，在一條DNA鏈上，由于堿基堆積力以及G∶C堿基對，對堿基錯配的高容忍性，一個堿基的兩側有無G∶C堿基對可以導致至近80倍的突變頻率變化(兩側存在G∶C堿基對比不存在的情況下突變率大幅升高)。類似的，甲基化堿基比非甲基化堿基的突變率有數量級的升高[6-9]，雜合位點比純合位點突變率要高[10]等，這些都是突變過程不隨機的例子。近年的自發突變研究還發現： 在細菌整個基因組中，突變率的高低呈波形分布，靠近復制起點處，生物的突變率最低，而在復制終止區，有較高的突變率[2， 3， 6](圖1)。造成這種波形分布的因素尚無定論，現在推測是由基因組不同區域超螺旋結構的差異引起。值得一提的是，以上大部分發現最初在微生物中報道，隨后也在其他生物的研究中得到驗證。

圖1 大腸桿菌基因組中不同位置的堿基替換(Base-Pair Substitution,簡寫為BPS)突變率[3]注： x軸代表基因組中連續的不同區域，每一個單位(bin)代表100 kbp的DNA； 0、 46代表DNA復制起點附近，22～24之間為復制終點；曲線1代表實際的突變率，曲線2是小波轉換后的突變率(小波轉換是波形信號處理的一種方式)

生物體在不同的生長發育時期都會有突變發生，然而不同時期的突變率則有很大差異。例如，長期處在平臺期的大腸桿菌，其有害突變率要比正常生長情況下高上百倍[11]。

綜上，突變是有發生模式并且可預測的。中學教材中給出的論據“突變可以發生在個體不同發育時期以及基因組中的不同位置等”與其結論“突變是隨機的”并沒有邏輯關系。換句話說，真正“隨機”的突變指的是在不同發育時期和基因組中的不同位置沒有發生模式規律或者不可預測。

2 突變是有方向的并受環境影響

突變在單個至多個堿基尺度上是有變化方向的，這個變化是DNA水平上的，而非教材中列舉的突變造成的表型水平變化(小鼠毛色變化)。突變造成的表型變化通常不能直接用來描述突變的方向。對于堿基替換突變來說，每種堿基的突變方向對應三種情況，如： A對應A→G、 A→C、 A→T，四種堿基則共有12種堿基替換，這些不同類別的突變在一種生物中的頻率分布即該物種的突變譜。在過去十幾年間，高通量測序大大促進了生物基因組自發突變研究，約37種生物的突變譜被完整解析出來(足夠的突變數目是解析突變譜的前提)。而在絕大多數物種中，一個物種總的突變結果要么傾向于產生G∶C堿基對，要么傾向于產生A∶T堿基對，這種傾向性也被證實與生物基因組的G/C堿基含量有很強的正相關關系，是生物基因組結構演化的重要驅動力量[12](圖2)。

圖2 根據突變傾向性計算的G/C堿基含量與實際觀察到的基因組G/C含量正相關[12]注： 在該圖中，橫坐標表示假設突變是影響G/C含量的唯一演化力量，根據突變傾向性(由突變譜決定的整體突變方向，是傾向于產生A∶T堿基對，還是G∶C堿基對)計算出的G/C堿基含量；縱坐標表示在基因組中實際觀測到的G/C堿基含量

至于教材中“基因突變的方向和環境沒有明確的因果關系”則更需更新，因為近年環境因子誘導突變領域的諸多發現與此論斷不符，例如海水pH降低會減小突變率，并改變珊瑚病原菌羅尼氏弧菌的全基因組突變方向，由傾向于產生A/T堿基變為傾向于產生G/C堿基[5]。因此，環境因素可影響突變的頻率和方向。

正如本文引言中Seymour Benzer提出的問題，早先的科學工作者并不確定基因突變到底是不是隨機的，近年來全基因組測序和生物信息工具的發展，給我們提供了大量的數據，支持基因突變并非隨機的這一論斷。