同型半胱氨酸、血尿酸水平與腔隙性腦梗死的關系研究

暴茜茜，鄭連紅，楊群玲

腔隙性腦梗死指腦深部小穿通動脈閉塞導致腦組織缺血壞死，其梗死灶直徑＜1.5～2.0 cm，占缺血性卒中的25%［1-2］。由于腔隙性腦梗死臨床癥狀輕，短期預后較好，人們常不予以重視，但有研究證實，腔隙性腦梗死可能是導致卒中或癡呆的危險因素之一［3］。同型半胱氨酸（Hcy）已被證實是卒中的獨立危險因素，血漿Hcy升高5 μmol/L，卒中風險增加59%；血漿Hcy降低3 μmol/L，卒中風險降低24%［4］，分析其可能與Hcy可直接損傷血管內皮細胞、改變止血過程等有關［5］。隨著人們飲食結構改變，高尿酸血癥患者數量越來越多，KIM等［6］系統性回顧并采用Meta分析方法分析卒中和高尿酸血癥的關系，結果顯示，高尿酸血癥患者卒中發生率（相對風險為1.41）和病死率（相對風險為1.26）風險均高于尿酸（UA）正常人群，對已知卒中危險因素進行調整后，高尿酸血癥與卒中仍相關。既往關于Hcy、血尿酸（SUA）與大動脈腦梗死關系的研究報道較多，但二者與穿通小動脈所致腔隙性腦梗死的關系研究報道較少，本研究旨在探討Hcy、SUA水平與腔隙性腦梗死的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月—2018年6月于河北工程大學附屬醫院神經內科住院的腔隙性腦梗死患者312例作為試驗組，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［7］中腔隙性腦梗死的診斷標準。納入標準：（1）由高血壓及動脈粥樣硬化導致的急性或亞急性起病；（2）無意識障礙；（3）經顱腦磁共振成像（MRI）檢查明確診斷；（4）臨床神經癥狀較輕。選取同期住院且顱腦MRI檢查結果正常的患者（臨床表現包括頭暈、頭痛、認知功能減退或肢體感覺運動異常）88例作為對照組。排除標準：（1）各種原因導致的腦栓塞、腦出血者；（2）腦炎、腦淀粉樣變、顱內占位病變等者；（3）嚴重心臟病，如急性心肌梗死、惡性心律失常、心臟瓣膜病等者；（4）嚴重肝腎疾病如肝硬化、肝癌、腎病綜合征、腎功能不全等者；（5）嚴重的血液系統疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等者；（6）甲狀腺功能障礙、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態者；（7）病歷資料不全者。本研究經河北工程大學附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 比較兩組患者一般資料及實驗室檢查指標，其中一般資料包括年齡、性別、吸煙史（既往吸煙＞3支/d，持續1年以上［8］）、飲酒史（每周至少飲白酒1次，飲酒量＞50 ml/周，持續半年以上［9］）、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史；實驗室檢查指標包括總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔Lp（a）〕、載脂蛋白A（Apo-A）、載脂蛋白B（Apo-B）、纖維蛋白原（FIB）、Hcy、SUA。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；分析腔隙性腦梗死影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。繪制ROC曲線評價Hcy、SUA對腔隙性腦梗死的診斷價值。

2 結果

2.1 一般資料及實驗室檢查指標 試驗組患者年齡大于對照組，有高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史者所占比例及TC、LDL-C、Lp（a）、Hcy、SUA水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別，有吸煙史、飲酒史者所占比例及TG、Apo-A、Apo-B、FIB水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 影響因素分析 以腔隙性腦梗死為因變量，以表1中有統計學差異的指標為自變量（變量賦值見表2）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、高血壓病史及Lp（a）、Hcy、SUA水平是腔隙性腦梗死的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 診斷價值 繪制ROC曲線顯示，Hcy診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.705〔95%CI（0.642，0.769）〕，最佳截斷值為8.93 μmol/L，靈敏度為93.3%，特異度為39.8%，Youden指數為0.330；SUA診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.718〔95%CI（0.659，0.777）〕，最佳截斷值為251 μmol/L，靈敏度為74.7%，特異度為60.2%，Youden指數為0.349，見圖1。

表1 兩組患者一般資料及實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results between the two groups

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 腔隙性腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of lacunar infarction

圖1 Hcy、SUA水平診斷腔隙性腦梗死的ROC曲線Figure 1 ROC curve for Hcy and SUA in diagnosing lacunar infarction

3 討論

近年來隨著影像學發展及廣泛應用，腔隙性腦梗死檢出率極大提高，但因其臨床癥狀一般較輕微甚至無癥狀，預后也比其他類型卒中好，故難以引起患者重視。目前一些研究顯示，腔隙性腦梗死遠期預后并不樂觀，且會增加癡呆發生風險［10］。2008年世界第六屆卒中大會上提出，無癥狀卒中是臨床卒中的5倍，并且對人的思維、情緒和人格產生一定影響［11］。

Hcy自1932年被發現以來一直被很多學者研究，其化學性質與半胱氨酸相似，故稱為Hcy。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的中間產物，是甲硫氨酸脫甲基化產生的氨基酸，富含動物蛋白。Hcy主要以四種不同形式存在于血漿中，其中約1%以游離硫醇的形式循環，70%～80%與血漿蛋白分離結合［12］。有研究表明，高同型半胱氨酸血癥與心腦血管疾病及其并發癥（如心臟病和卒中）存在明顯的相關性，可能是高同型半胱氨酸血癥導致內皮細胞損傷，降低血管靈活性，改變止血過程［13-14］。研究表明，Hcy是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一，且高同型半胱氨酸與小動脈病變關系密切［15］。也有研究表明，高同型半胱氨酸血癥可能與不同類型卒中有不同關聯［16］，但關于Hcy和不同類型卒中之間異質性仍無結論。NAM等［17］通過對2006—2013年于首爾國立大學醫學院體檢的1 578名受試者研究顯示，高同型半胱氨酸與腦小血管病的發展呈劑量依賴關系。TSENG等［18］研究結果顯示，Hcy輕微升高也能增加腦微血管病變的嚴重程度。FENG等［19］對324名非卒中患者研究發現，Hcy水平與腦小血管病變的相關性高于大血管疾病，但王桂紅等［20］通過對行數字減影血管造影（DSA）的276例缺血性腦卒中患者研究發現，血Hcy是顱腦大血管粥樣硬化性病變獨立且強烈的危險因素。對于上述研究差異可能是與研究中選取患者的種族異質性及研究側重于卒中亞型有關，主要是卒中亞型是由梗死面積和風險因素結合血管評估和其他臨床信息確定的，并不能真實反映潛在的血管疾病，尤其是對于同時患有高血壓動脈粥樣硬化相關小血管疾病和動脈粥樣硬化相關大血管疾病的患者［21］。

本研究結果顯示，試驗組患者Hcy水平高于對照組；多因素Logistic回歸分析結果顯示，Hcy為腔隙性腦梗死的獨立影響因素；繪制ROC曲線顯示，Hcy診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.705，最佳截斷值為8.93 μmol/L，靈敏度為93.3%，特異度為39.8%，Youden指數為0.330；提示Hcy水平是腔隙性腦梗死的危險因素，且其對腔隙性腦梗死有一定診斷價值，與李海華［22］、胡俊賢等［23］研究結果一致。有研究表明，飲酒、吸煙及大量飲用咖啡、茶、軟飲料等不良生活習慣均會造成Hcy水平升高［24］，故應養成健康的生活飲食習慣，多食用新鮮蔬菜、水果等。亦有研究表明，合理補充葉酸、B族維生素會使Hcy水平降低，從而降低缺血性腦卒中發生風險［25］。一項對5 522名心臟病受試者隨機采用B族維生素和葉酸及安慰劑治療并隨訪5年的研究發現，補充B族維生素和葉酸的受試者缺血性卒中發病率較使用安慰劑的受試者低［26］，與JI等［27］研究結果一致。但最新的一篇關于高同型半胱氨酸與心腦血管疾病風險的Meta結果分析顯示，目前仍沒有足夠證據支持干預高水平Hcy能降低心腦血管疾病發病率的假設，因此暫不建議常規應用葉酸及B族維生素來預防腦卒中［28］。本研究結果顯示，Hcy診斷腔隙性腦梗死的最佳臨界值為8.93 μmol/L，因此將Hcy水平控制在一個穩定范圍內對減少腔隙性腦梗死的發生具有重要臨床意義。

尿酸氧化酶活性損失致使SUA無法在體內分解，成為嘌呤代謝的終產物，在腎臟中可濾過大部分并被重新吸收到體內，僅6%～10%排出體外［29］。近年關于SUA與腦梗死的關系存在較大爭議。有研究表明，高水平SUA是腦梗死的危險因素之一，主要是其可直接破壞血管內皮細胞，也可通過促進低密度脂蛋白（LDL）過氧化而增加氧自由基，從而介導炎性反應，促進血管內膜和平滑肌增生，最終加速動脈粥樣硬化形成。但也有研究認為，SUA屬于內源性保護物質，作為一種抗氧化劑可清除體內氧自由基、阻斷硝基化進程，從而保護血管內皮細胞［30］。本研究結果顯示，試驗組患者SUA高于對照組；多因素Logistic回歸分析結果顯示，SUA是腔隙性腦梗死的獨立影響因素；繪制ROC曲線顯示，SUA診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.718，最佳截斷值為251 μmol/L，靈敏度為74.7%，特異度為60.2%，Youden指數為0.349；提示SUA是腔隙性腦梗死的危險因素，且其對腔隙性腦梗死具有一定診斷價值。HEO等［31］招募1 577名受試者進行研究發現，SUA水平升高可能是腔隙性腦梗死的危險因素，且SUA水平可能是潛在腔隙性腦梗死或發生卒中的生物學標志物，尤其是女性。但由于本研究是橫截面研究，無法確定因果關系，雖然大多數潛在的混雜因素得到控制，但仍有一些潛在疾病及藥物可能對結論產生影響。

綜上所述，Hcy、SUA水平是腔隙性腦梗死的獨立影響因素，且二者對腔隙性腦梗死均有一定診斷價值；但本研究樣本量較小且為單中心研究，存在一定選擇偏倚，結果結論仍需擴大樣本量、聯合多中心研究進一步證實。