N-端腦鈉肽與非心血管疾病血液透析患者死亡率的相關(guān)性研究

張立偉

許多因素已被用來(lái)研究預(yù)測(cè)血液透析患者的死亡率。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）中，經(jīng)典弗雷明翰動(dòng)脈粥樣硬化性危險(xiǎn)因素（Framingham atherosclerotic risk factors）、 高血壓、血脂異常、吸煙、糖耐量異常與左心室肥厚等致死因素被認(rèn)為不足以預(yù)測(cè)死亡率［1］。血壓變異、維持性血液透析有關(guān)的礦物質(zhì)骨疾病相關(guān)的疾病、炎癥和容量狀態(tài)不穩(wěn)定或超負(fù)荷，已被報(bào)告為與心血管疾病全因死亡率同等的額外危險(xiǎn)因素［2］。不管被調(diào)查的標(biāo)記是什么，一個(gè)獨(dú)立的有關(guān)血液透析患者全因死亡率的危險(xiǎn)因素有待發(fā)現(xiàn)［1］。 同時(shí)，CVD、感染、惡性腫瘤是導(dǎo)致血液透析患者死亡的重要因素，來(lái)自于感染和惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率的預(yù)測(cè)因素尚未得到充分研究。

N-端腦鈉肽激素（NT-proBNP）是一種N-端失活蛋白，它從腦鈉肽（proBNP）中被分離出來(lái)并釋放活性腦鈉肽。在非慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）患者中，N-端腦鈉肽是左心室應(yīng)激的生物標(biāo)志物［3］，可作為充血性心力衰竭一個(gè)獨(dú)立的有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子，在CKD患者中作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物使用也已引起注意。N-端腦鈉肽被腎臟降解，而血液透析患者腎功能幾乎全部消失，因此血液透析患者N-端腦鈉肽明顯升高［4］。在透析患者中，N-端腦鈉肽也被報(bào)道是容量超負(fù)荷、冠心病和左心室功能不全的標(biāo)志物。

縱向研究報(bào)道顯示，N-端腦鈉肽是全因死亡率和心血管疾病相關(guān)死亡的預(yù)測(cè)因子［5］。然而，被調(diào)查患者的數(shù)量相對(duì)較小，也未檢查出其死亡原因。最近報(bào)道N-端腦鈉肽與炎癥標(biāo)志物（白細(xì)胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白）和蛋白質(zhì)能量消耗綜合征有關(guān)［6］。根據(jù)上述研究，筆者假設(shè)N-端腦鈉肽水平不僅可能與CVD相關(guān)的死亡有關(guān)，還與其他的死亡原因有關(guān)。為此，筆者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究來(lái)調(diào)查N-端腦鈉肽水平與全因死亡以及大量維持性血液透析患者其他原因死亡的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料在2015年12月31日，筆者所在課題組登記了628例維持性血液透析患者。這些患者分別來(lái)自天津市黃河醫(yī)院、人民醫(yī)院、第一中心醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院共4個(gè)透析中心。其中男性占56.3%，女性占43.7%；平均年齡59.6歲；平均透析周期98個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)為：患者＜3個(gè)月透析齡，年齡＜18歲，孕婦，住院和不希望參與研究的患者。參與者被隨訪24個(gè)月。在研究期間，32例患者（5.1%）被轉(zhuǎn)移到其他診所或醫(yī)院，或遺失隨訪。在研究開(kāi)始前獲得了所有參與者的知情同意授權(quán)。

1.2 方法臨床資料包括年齡、性別、血液透析年限，基礎(chǔ)腎臟疾病，透析前血壓，干體重、心胸比（CTR）、死亡原因以及轉(zhuǎn)移至其他診所或醫(yī)院。平均透析前血壓依靠計(jì)算連續(xù)三次透析間期血壓來(lái)獲得。所有數(shù)據(jù)都由專(zhuān)人收集和保存。

每個(gè)死因都經(jīng)過(guò)主治醫(yī)師用醫(yī)療記錄來(lái)報(bào)告和再次確認(rèn)。CVD死亡定義為缺血性或出血性卒中，急性心肌梗死，任何原因的充血性心力衰竭或主動(dòng)脈瘤破裂所導(dǎo)致的死亡。中風(fēng)是根據(jù)典型的體格檢查以及影像學(xué)檢查診斷出來(lái)的。急性心肌梗死是利用典型的心電圖結(jié)果或心肌衍生酶的升高進(jìn)行診斷的。心臟疾病是根據(jù)缺血性心臟病和（或）充血性心力衰竭的既往史來(lái)確定的。缺血性心臟病被定義為對(duì)診斷心絞痛和（或）心肌梗死的患者住院或服用藥物來(lái)治療的既往史。確認(rèn)為充血性心力衰竭需要使用超聲心動(dòng)圖以及癥狀為呼吸困難或水腫住院的患者。

使用第一次透析期間提取的血清，用電化學(xué)發(fā)光法免疫分析測(cè)定N-端腦鈉肽 （美國(guó)羅氏公司）。患者測(cè)量仰臥位血壓且至少休息5 min。在第一次透析間期進(jìn)行胸部X光檢查計(jì)算出心胸比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)用（x±s）來(lái)表示，N-端腦鈉肽用中位數(shù)及25%～75%的百分位數(shù)來(lái)表示。臨床參數(shù)依照N-端腦鈉肽的四分位數(shù)進(jìn)行分類(lèi)，采用單向方差分析或克-瓦氏檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類(lèi)參數(shù)比較使用卡方檢驗(yàn)。N-端腦鈉肽對(duì)死亡率的診斷價(jià)值通過(guò)分析受試者特征（ROC）曲線進(jìn)行評(píng)估。用卡普蘭-邁爾方法計(jì)算了在截點(diǎn)上分割的生存曲線。使用單變量和多變量COX分析研究N-端腦鈉肽與死亡率水平之間的獨(dú)立聯(lián)系。取P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 N-端腦鈉肽數(shù)據(jù)及其與有關(guān)參數(shù)的相關(guān)性N-端腦鈉肽數(shù)據(jù)在對(duì)數(shù)變換中呈正態(tài)分布。原始數(shù)據(jù)的中位數(shù)值（25%～75%）為 4955（2523～23568） ng/L，（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）的數(shù)值為（3.89±0.72）。 這些數(shù)據(jù)明顯高于正常范圍（＜125 ng/L）。對(duì)數(shù)N-端腦鈉肽與年齡（r=0.31，P＜0.01）（圖 1A）和心胸比（r=0.50，P＜0.01）（圖 1B）相關(guān)性較好，與血液透析時(shí)間（r=0.07，P=0.01）（圖1C）、透析前平均收縮期血壓 （r=0.05，P＜0.01）（圖 1D） 即干體重 （r=-0.29，P＜0.01）（圖1E）相關(guān)性較差。

2.2 患者死亡原因分布在研究期間，共有87例死亡。其中心血管疾病32例，感染性疾病17例，10例惡性腫瘤，28例屬于其他或未知的原因。（1）心血管疾病：充血性心衰16例，急性心肌梗死6例，腦出血5例，腦梗死4例，動(dòng)脈瘤破裂1例；（2）感染疾病：肺炎13例，膿血癥3例，其他1例；（3）惡性腫瘤；肺癌3例，胃癌2例，結(jié)腸癌1例，肝細(xì)胞癌1例，其他3例；（4）其他：突然死亡7例，老年退化性疾病2例，呼吸衰竭2例，消化道出血2例，腸梗阻2例，未知的13例。

2.3 N-端腦鈉肽和所有死亡原因之間的特異性當(dāng)臨床數(shù)據(jù)在幸存者和非幸存者之間進(jìn)行比較時(shí)，被分為四種死亡原因，發(fā)現(xiàn)非幸存者年齡要明顯大于幸存者（表1）。N-端腦鈉肽，基礎(chǔ)性腎病，血液透析年份，干體重，透析前收縮壓、心胸比在兩組之間具有顯著性差異。

表 1 幸存者與非幸存者間的比較

2.4 N-端腦鈉肽在預(yù)測(cè)死亡率方面的意義筆者所在課題組使用Cox分析檢驗(yàn)了N-端腦鈉肽在預(yù)測(cè)死亡率方面的意義（表2）。使用Cox多變量分析變換對(duì)數(shù)N-端腦鈉肽的危險(xiǎn)比（95%置信區(qū)間）為：所有死亡原因3.83（2.51～5.85）；心血管相關(guān)疾病4.30（2.12～8.75）；感染和惡性腫瘤 2.41（1.17～4.93）；以及其他未知的原因5.63（2.57～12.37）。采用ROC曲線與Kaplan-Meier分析區(qū)分較好與較差之間的預(yù)后來(lái)明確分界點(diǎn)。使用ROC曲線評(píng)估靈敏度和所有死亡原因的特異性（圖2A）。2年全因死亡率預(yù)測(cè) 曲 線 下 面 積 （area under the curve，AUC）為0.761，截?cái)帱c(diǎn)為7400 ng/L。其他原因的AUC心血管疾病相關(guān)死亡為0.750；感染和惡性腫瘤相關(guān)死亡0.702；其他的死因不明是0.745。應(yīng)用全因死亡分界點(diǎn)和使用Kaplan-Meier方法，死亡率在好預(yù)后和壞預(yù)后間明顯不同（所有死因，圖2B；心血管疾病相關(guān)死亡，圖2C；感染和惡性腫瘤相關(guān)死亡，圖2D；其他及死因不明，圖2E）。

表 2 每個(gè)死因的單因素及多因素Cox分析

通過(guò)單變量分析，變換成對(duì)數(shù)的N-端腦鈉肽不僅與全因死亡有關(guān)，而且與心血管疾病、感染和惡性腫瘤以及其他死因相關(guān)。除了調(diào)整過(guò)的年齡、性別、透析年限、CTR、平均透析前收縮壓、干體重、基礎(chǔ)腎疾病、老齡之外，變換對(duì)數(shù)的N-端腦鈉肽仍然是心血管疾病、感染和惡性腫瘤以及其他未知疾病相關(guān)的重要死亡預(yù)測(cè)因子。使用Cox多變量分析變換對(duì)數(shù) N-端腦鈉肽的危險(xiǎn)比 （95%置信區(qū)間）為：所有死亡原因，3.83 （2.51～5.85）；心血管相關(guān)4.30（2.12～8.75）；感染和惡性腫瘤 2.41（1.17～4.93）；以及其他未知的原因 5.63（2.57～12.37）。

3 討論

N-端腦鈉肽在腎衰竭患者中積累，尤其是在維持性血液透析患者中［7］。N-端腦鈉肽已被報(bào)道為透析患者心血管疾病死亡率的預(yù)測(cè)因子［8］。腦鈉肽和N-端腦鈉肽水平已被證明在診斷非心血管患者心衰的存在、嚴(yán)重程度及預(yù)后中優(yōu)于心鈉肽（atrial natriu-retic peptide，ANP）水平［9］。

統(tǒng)計(jì)處理方面，該研究N-端腦鈉肽對(duì)死亡率的診斷價(jià)值通過(guò)分析受試者特征（ROC）曲線進(jìn)行評(píng)估。ROC是敏感性與特異性所有可能的截止值的曲線。為了確定最佳截止點(diǎn)，筆者選擇了最接近ROC曲線左上角的點(diǎn)。用卡普蘭-邁爾方法（Kaplan-Meier method）計(jì)算了在截點(diǎn)上分割的生存曲線。在多變量分析中，對(duì)年齡，性別，血液透析年份，心胸比（CTR），透析前收縮壓、干體重和基礎(chǔ)腎疾病這些關(guān)聯(lián)進(jìn)行了調(diào)整評(píng)估。

在老年人群中，腦鈉肽和N-端腦鈉肽水平預(yù)測(cè)心力衰竭在一般人群中尚未建立［9］。該研究的隊(duì)列還包括老年人，且每種死因參與者年齡的增長(zhǎng)是顯著相關(guān)的。值得注意的是N-端腦鈉肽仍然是一個(gè)獨(dú)立且重要的相關(guān)因素，不僅適用于心血管疾病相關(guān)的死亡，而且也適用于其他死因。該研究中N-端腦鈉肽被認(rèn)為是血液循環(huán)的標(biāo)志，與非心血管疾病相關(guān)的死亡有關(guān)，機(jī)制尚不清楚。可以推測(cè)這些患者在維持性血液透析肺充血性狀態(tài)下可能因此患上了心力衰竭，這種狀態(tài)是已知的肺炎發(fā)病率和肺炎死亡率的危險(xiǎn)因素［10］。在該隊(duì)列中，肺炎是感染的主要原因（超過(guò)60%)。最近的研究報(bào)道N-端腦鈉肽與白介素-6、C 反應(yīng)蛋白［8］及人血白蛋白［7］呈負(fù)相關(guān)，故N-端腦鈉肽也被認(rèn)為是炎癥或營(yíng)養(yǎng)不良的標(biāo)志，還是鈉尿肽α和β的受體（利鈉肽受體A，NPRA），報(bào)道涉及免疫和炎癥反應(yīng)以及腫瘤生長(zhǎng)［11］。 此外，腦鈉肽增強(qiáng)了血管通透性［12］，它通過(guò)形態(tài)學(xué)改變血管內(nèi)皮細(xì)胞。這些是N-端腦鈉肽與將來(lái)的非心血管疾病死亡有關(guān)的可能解釋。

脂肪組織也能降解腦鈉肽，其中透析患者的情況有時(shí)會(huì)更少，特別那些體重指數(shù)（BMI）［11］較低的人。這些患者同時(shí)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥和高水平的腦鈉肽。然而，即使沒(méi)有BMI數(shù)據(jù)，但BMI較低的患者在臨床經(jīng)驗(yàn)中也仍然屬易感染人群。

N-端腦鈉肽水平升高與惡性腫瘤相關(guān)死亡原因尚未見(jiàn)明確報(bào)道，筆者總結(jié)可能原因如下：首先，惡性腫瘤患者的體重指數(shù)通常較低，這些患者已被發(fā)現(xiàn)患有較高水平的腦鈉肽［13］。其次，腦鈉肽與C反應(yīng)蛋白在沒(méi)有心力衰竭的癌癥患者中呈正相關(guān)［14］。總的來(lái)說(shuō)，營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥狀態(tài)下的患者顯示出更高的腦鈉肽水平，原因是其被脂肪組織降解減少［13］和在轉(zhuǎn)錄、翻譯水平上的被上調(diào)［15］。

在多變量分析中，透析前收縮壓的增加與一個(gè)較好的預(yù)后相關(guān)，特別是全因死亡和心血管相關(guān)死亡。在一般人群中，建議控制降低血壓以預(yù)防心力衰竭；然而，對(duì)于透析患者，沒(méi)有精確的最佳血壓水平。有時(shí)，醫(yī)師們會(huì)發(fā)現(xiàn)隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，患者血壓越來(lái)越低，但這并不意味著有好的預(yù)后。

該研究的局限性在于，該隊(duì)列包括維持性血液透析患者和不是同一個(gè)隊(duì)列的患者，有些患者可能在加入筆者的研究之前就已經(jīng)死亡，筆者無(wú)法確定他們死亡的真正原因是否屬于小概率的突發(fā)事件。此外，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)還很有限，如死亡率的重要預(yù)測(cè)因子人血白蛋白和C反應(yīng)蛋白，以及BMI數(shù)據(jù)，都有待進(jìn)一步深入研究［16］。