富馬酸替諾福韋酯與恩替卡韋改善乙型肝炎終點事件和遠期療效的Meta分析

周荃，彭忠田，劉鑫闊

根據世界衛生組織(WHO)的數據，全世界約有20億人感染過HBV[1]，世界上患有肝細胞癌(HCC)的患者中，由HBV感染所導致的HCC人數占全部HCC患者的45%，而在中國HCC患者中，由HBV感染所導致的HCC人數占80%[2]。慢性乙型肝炎作為全球主要的健康問題，已對全世界人民健康造成重要威脅[3]，因此，探討抗HBV方案一直是我國治療慢性乙型肝炎的熱點。

目前，口服類抗HBV藥物主要是核苷(酸)類似物(NAs)，廣泛應用的有拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)等[4]。根據2015年中國“慢性乙型肝炎防治指南”，ETV和TDF作為開始治療的優先推薦[5]。但二者對于改善終點事件和遠期療效的差異尚不明確，因此本文通過收集臨床隊列研究(cohort study)數據進行Meta分析，進一步評估二者在HCC發病率、肝臟相關病死率或肝移植率、肝功能失代償率、病毒學應答率、e抗原陰轉率、ALT復常率、食管胃底靜脈曲張破裂出血率方面的差異，以便為日后的臨床工作提供更多的科學依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標準 納入標準：(1)CHB患者，性別、年齡、國籍、種族不限，無論初治或經治；(2)國內外公開發表的臨床隊列研究；(3)試驗組為TDF(245 mg/d或300 mg/d),對照組為ETV(0.5 mg/d)，均為單藥治療；(4)語言限定為中文和英文。排除標準：(1)研究對象同時合并HCV、HDV、HIV感染；(2)其他原因造成HCC者(酒精性、脂肪性、藥物性、膽汁淤積性、自身免疫性、遺傳代謝性等)；(3)中途停藥、依從性差者；(4)聯合用藥者；(5)重復報道；(6)試驗在進行中，結果未公布；(7)數據提取不全。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索數據庫，包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang data)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library，輔以手工檢索。檢索時間為數據庫建立起至2019年5月，按納入與排除標準篩選符合研究要求的臨床隊列研究。以“慢性乙型肝炎、富馬酸替諾福韋酯、恩替卡韋、肝細胞癌”等中文檢索詞，“chronic hepatitis B、tenofovir、entecavir、hepatocellular carcinoma”等英文檢索詞檢索相應數據庫。

1.3 文獻篩選和資料提取 文獻檢索和篩選由2名評價員根據納入和排除標準獨立進行，如遇到分歧協商解決，觀點不一致時由第3名評價員統一意見。基本信息包括：文獻發表時間、作者、樣本量等；干預措施包括試驗組措施、對照組措施、隨訪時間；結局指標包括HCC發病率、肝臟相關病死率或肝移植率、肝功能失代償率、病毒學應答率、e抗原陰轉率、ALT復常率、食管胃底靜脈曲張破裂出血率。

1.4 文獻質量評價 由2名評價員閱讀各篇文獻，獨立進行數據提取和方法學質量評價并核對，意見不統一時由第3名評價員統一意見。偏倚風險評估采用NOS評價標準。

1.5 統計學方法 使用RevMan 5.3軟件對被納入定量分析的文獻進行分析。采用卡方檢驗和I2檢驗評估各項研究之間的異質性，當P>0.10 且I2﹤50%時，說明各項研究之間異質性較小，采用固定效應模型進行數據合并分析；否則使用隨機效應模型[6]。敏感性分析方法采取依次去除單個研究，重新合并效應量，再判斷結果的可靠程度。本研究均為生存資料數據，分類變量采用Peto法比值比(Peto odds ratio,PetoOR),區間采用95%可信區間(confidence interval,CI),最后繪制相應圖形。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及質量評價 共檢索到文獻132篇，去除重復文獻、排除不符合本研究要求的文獻后進行全文瀏覽與篩選，最終納入文獻10篇[7-16]，總計57 003例患者。納入文獻基本情況及質量評價見表1。

2.2 HCC發病率比較 HCC發病率比較共納入9項獨立研究，異質性分析提示I2=54%，P=0.03，異質性較大，通過敏感性分析發現異質性來源于文獻[15]。去除該文獻后異質性分析提示I2=37%，P=0.13，異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=2.49，95%CI1.57～3.95，合并效應量的檢驗P<0.01，說明TDF治療后的HCC風險低于ETV治療，見圖1。

2.3 肝臟相關病死率或肝移植率比較 肝臟相關病死率或肝移植率比較共納入4個獨立研究，異質性分析提示I2=52%，P=0.10，異質性較大，通過敏感性分析發現，異質性來源于文獻[15]。去除該文獻后異質性分析提示I2=0%，P=0.72，無異質性，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=2.28，95%CI1.00～5.17，合并效應量的檢驗P=0.05，說明TDF與ETV在降低肝臟相關病死率或肝移植率方面差異無統計學意義，見圖2。

2.4 肝功能失代償率比較 肝功能失代償率比較共納入2個獨立研究，異質性分析提示I2=0%，P=0.98，無異質性，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=7.45，95%CI1.29～42.99，合并效應量的檢驗P=0.02，說明TDF與ETV相比更能降低肝功能失代償率，見圖3。

2.5 病毒學應答率比較 病毒學應答率共納入7個獨立研究，異質性分析提示I2=47%，P=0.08，異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=1.40，95%CI1.24～1.58，合并效應量的檢驗P<0.001，說明TDF與ETV相比病毒學應答率更高，見圖4。

2.6 e抗原陰轉率比較 e抗原陰轉率比較共納入4個獨立研究，異質性分析提示I2=0%，P=0.40，無異質性，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=1.20，95%CI0.93～1.55，合并效應量的檢驗P=0.15，說明TDF與ETV在e抗原陰轉率方面差異無統計學意義，見圖5。

表1 各納入研究的基本情況

注：1.HCC發病率；2.肝臟相關病死率或肝移植率；3.肝功能失代償率；4.病毒學應答率；5.e抗原陰轉率；6.ALT復常率；7.食管胃底靜脈曲張破裂出血率

圖1 HCC發病率比較

圖2 肝臟相關病死率或肝移植率比較

圖3 肝功能失代償率比較

2.7 ALT復常率比較 ALT復常率比較共納入3個獨立研究，異質性分析提示I2=55%，P=0.11，異質性較大，通過敏感性分析發現，異質性來源于文獻[8]，去除該文獻后異質性分析提示I2=0%，P=0.61，無異質性，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=1.74，95%CI1.33～2.29，合并效應量的檢驗P<0.01，說明TDF與ETV相比ALT復常率更高，見圖6。

2.8 食管胃底靜脈曲張破裂出血率比較 食管胃底靜脈曲張破裂出血率比較共納入2個獨立研究，異質性分析提示I2=0%，P=0.73，無異質性，采用固定效應模型合并效應量。結果顯示PetoOR=1.83，95%CI0.51～6.58，合并效應量的檢驗P=0.36，說明TDF與ETV在食管胃底靜脈曲張破裂出血率方面差異無統計學意義，見圖7。

2.9 發表偏倚分析 以HCC發病率做漏斗圖分析，漏斗圖顯示趨勢大致對稱，可以認為存在發表偏倚的可能性較小，結論可靠，見圖8。

3 討 論

CHB抗病毒治療的總體目標是延緩和減少HCC及其相關并發癥的發生[17]。TDF和ETV是目前治療HBV的一線用藥，該推薦意見基于已發表的大量臨床研究。但目前為止關注不同抗乙肝病毒藥物在改善終點事件和長期療效的研究尚不多，本研究旨在分析TDF和ETV在HCC及相關并發癥發病率和遠期療效的差異。

圖4 病毒學應答率比較

圖5 e抗原陰轉率比較

圖6 ALT復常率比較

圖7 食管胃底靜脈曲張破裂出血率比較

圖8 HCC發病率漏斗圖

對納入文獻按照NOS條目進行偏倚風險評估，若得分≥6分則為高質量，本研究納入的文獻均≥6分。根據納入標準，進入此次研究分析的文獻均為隊列研究，有固定的檔案記錄，資料可靠，不存在回憶偏倚。當異質性較大時通過敏感性分析篩除異質性大的文獻，不納入最終合并。本研究的數據為生存資料，采用PetoOR作為效應值，是傳統方法(Mantel-Haenszel)的改進，對于小概率事件結局的結果進行匯總時更有效且偏倚更小。與既往研究比較，本研究進行的分析隨訪時間更長，更加專注到改善終點事件方面，所以本研究有一定優勢存在。

此外，本研究仍然有一定的局限性。首先，肝功能失代償率、ALT復常率和食管胃底靜脈曲張破裂出血率文獻樣本量較少，最終納入的定量分析數據不多，可能需要國內外更多大樣本研究證實結論。其次，由于文獻中提供的數據有限，本研究沒有納入骨骼、腎臟方面的潛在風險作定量分析。

關于TDF與ETV在降低HCC發病率方面的差異，當前提出的一種解釋是核苷酸類似物可誘導干擾素-λ3(IFN-λ3)的表達，而核苷類似物無此作用[18]。IFN-λ直接抑制HBV的復制并誘導干擾素刺激基因(ISGs)的產生，從而減少乙肝表面抗原的產生。這有助于抑制病毒mRNA的翻譯，以及抑制RNA的降解和細胞系中的合成。

雖然此次研究沒有納入骨骼、腎臟方面的數據，但有報道稱長期使用TDF會造成一定的不良反應[19-21]，因此需要注意合理用藥。而2017年歐洲肝病研究協會(ESAL)乙肝臨床實踐指南中提到了TDF的前體藥物“替諾福韋艾拉酚胺(TAF)”在骨骼、腎臟方面更為安全[22]，但依然需要長期大量的真實世界數據支持。

HBV的大量復制是HCC的促進因素，對于有抗病毒治療指征的患者來說盡早選擇有效、合適的抗病毒藥物有利于減少肝硬化、肝細胞癌的發生。綜上，對于CHB患者來說，在合理用藥的基礎上長期服用TDF更能降低HCC發病率、肝功能失代償率，且病毒學應答率、ALT復常率更高，值得臨床推廣以及應用。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

周荃：選題、實施研究方法及過程、分析研究數據、撰寫論文；彭忠田：提出研究思路、論文修改及終審；劉鑫闊：設計研究方法、論文審核