不同種類核苷類似物治療慢性乙型肝炎患者的療效及對HBsAg 水平的影響

張 娜

（天津市寧河區醫院感染科，天津 301500）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由于患者感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，是我國常見病、多發病，也是第一大慢性肝病。CHB 患者臨床癥狀主要表現為疲乏、食欲不振、黃疸、肝區疼痛等，可伴隨蜘蛛痣、肝掌等體征，實驗室檢查可見肝功能異常、血脂升高等，晚期病情進展可發生肝硬化、肝癌等。隨著醫學研究不斷深入，發現肝細胞內HBV 的持續存在和復制是CHB 患者病情進展的最重要因素，因此抑制HBV 復制、降低HBV水平是治療CHB 的關鍵[1]。核苷類似物是抗HBV 的一線藥物[2]，其中阿德福韋酯、替諾福韋、恩替卡韋是最常見的幾種，本研究為探討不同種類核苷類似物治療CHB 患者療效及對機體HBsAg 水平影響，對2019 年1 月～2020 年1 月在我院就診的120 例CHB 患者進行研究，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年1 月在天津市寧河區醫院就診的120 例CHB 患者，按照隨機數表法將患者分為A、B、C 三組，各40 例。A 組男24 例，女16 例，年齡22～58 歲，平均年齡（47.64±1.73）歲，病程3～9 年，平均病程（6.25±1.34）年；B 組男27 例，女13 例，年齡21～59 歲，平均年齡（48.48±1.46）歲，病程3～12 年，平均病程（5.91±1.47）年；C組男25 例，女15 例，年齡23～58 歲，平均年齡（48.22±1.79）歲，病程3～11 年，平均病程（5.75±1.62）年。三組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可對比。本次研究經過本院倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署同意書。

1.2 納入標準 ①依據《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]，患者CHB 診斷明確，存在抗病毒治療指征；②年齡18～60 歲；③無嚴重心、肺、腎、凝血系統等功能障礙，無糖尿病、嚴重營養不良等疾病；④患者血清HBsAg 陽性持續時間大于6 個月，HBV-DNA 大于105 copies/ml；⑤患者入組前3 個月內無抗病毒藥物治療史。

1.3 排除標準 ①合并其它類型肝病，如病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝部腫瘤等患者；②對本次研究所用藥物不耐受者；③妊娠期、哺乳期患者。

1.4 方法 三組患者治療前行腹部B 超、血常規、血生化、肝功能、HBV-DNA、HBsAg 等檢查，并接受常規護肝、降酶、利膽等對癥治療措施。三組患者均連續治療12 個月，治療期間定期復查各項指標，評估患者病情變化并適時調整用藥劑量。

1.4.1 A 組 患者接受阿德福韋酯（連云港潤眾制藥有限公司，國藥準字H20060665）治療，10 mg/次，1 次/d。

1.4.2 B 組 患者接受替諾福韋（福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20170005）治療，300 mg/次，1 次/d。

1.4.3 C 組 患者接受恩替卡韋（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準字H20100130）治療，0.5 mg/次，1 次/d。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效 以患者HBV-DNA 轉陰率及HBs-Ag 水平變化作為療效評估指標。應用熒光定量PCR 技術[4]檢測HBV-DNA 轉陰情況（＜103 copies/ml 為陰性），采用化學發光微粒子免疫檢測法檢測HBs-Ag水平。

1.5.2 肝功能 抽取患者空腹肘靜脈血，采用自動生化分析儀檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBiL）及血清白蛋白（ALB）等水平，評估患者肝功能變化。

1.5.3 不良反應發生情況 記錄三組患者治療期間眩暈、惡心、肌痛等不良反應發生情況并進行比較。

1.6 統計學方法 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，計量資料用（）表示，采用單因素方差分析，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，設定檢驗標準為0.05，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組療效比較 B、C 組HBV-DNA 轉陰率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），三組HBsAg 水平均較治療前降低，且B、C 組HBs-Ag 水平低于A 組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 三組治療前后肝功能比較 三組患者ALT、AST、TB 水平低于治療前，ALB 水平高于治療前，且B、C組患者ALT、AST、TB 水平低于A 組，ALB 水平高于A 組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 三組不良反應發生情況比較 三組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 三組療效比較[n（%），]

表1 三組療效比較[n（%），]

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A 組比較，bP＜0.05

表2 三組治療前后肝功能比較（）

表2 三組治療前后肝功能比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A 組比較，bP＜0.05

表3 三組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

流行病學調查發現，我國HBV 感染者已達7000 萬，CHB 患者達3000 萬，每年超過300 萬人新感染乙肝，超過70 萬人死于乙肝及肝炎相關性疾病，乙肝已經成為影響我國國民健康的重大疾病[5]。在機體感染HBV 后，病毒在體內長期存在并持續復制引發免疫反應，對肝細胞造成持續性破壞并誘發炎癥反應，患者肝內星狀細胞激活，肝細胞外基質沉積，纖維結締組織大量增生，形成假小葉，最終導致肝硬化，肝功能衰退，晚期可發展為肝衰竭、肝癌[6，7]。因此降低HBV 活性[8]、抑制其在體內復制對于抑制肝臟炎癥反應、控制肝纖維化進展、減少假小葉形成、改善病情具有重要意義。

在臨床工作中，抗HBV 的藥物主要有核苷類似物和α-干擾素兩大類[9，10]，但由于α-干擾素可誘發肝炎等不良反應發生，在應用時具有一定限制性，核苷類似物成為抗HBV 的臨床首選藥物。核苷類似物在體內可經過生物轉化生成三磷酸核苷類似物[11]，作用于病毒聚合酶并對HBV 復制過程中的逆轉錄環節產生抑制作用。阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋等是核苷類似物中的臨床常用藥物，也是指南推薦的抗HBV 藥物[3]。阿德福韋酯通過與底物dATP競爭作用對HBV 聚合酶發揮競爭性抑制作用[12]，還可整合到病毒DNA 上從而阻斷HBV DNA 生成，替諾福韋屬于新型核苷類似物[13]，其作用機理與阿德福韋酯類似，可在細胞內與天然脫氧核糖底物競爭性結合對病毒聚合酶發揮抑制作用，并進一步嵌入病毒DNA 中，導致病毒復制中止，已有研究表明[14]其抗病毒效果顯著、耐藥率低。恩替卡韋除具有競爭性抑制作用外，還對HBV 聚合酶啟動、負鏈DNA及正鏈DNA 合成均有較強的抑制作用[15]。但目前關于不同種類核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效研究較少，筆者為了在不同種類核苷類似物中選擇出療效更好、不良反應少的藥物，開展了本次研究。

在本次研究中120 例患者被隨機分為A、B、C三組，在常規護肝、降酶、利膽等對癥治療措施基礎上，分別接受阿德福韋酯、替諾福韋、恩替卡韋治療，通過比較三組患者HBV-DNA 轉陰率、HBsAg 水平及治療前后肝功能（ALT、AST、TBiL、ALB）變化及不良反應發生情況，判斷不同種類藥物的療效差異。其中，HBV-DNA 定性檢測、HBsAg 定量檢測對于評估抗病毒療效及體內HBV 活躍程度具有重要價值，可反映疾病進展風險及疾病分期，指導藥物治療。根據本次研究結果，在治療12 個月后，恩替卡韋、替諾福韋組患者HBV-DNA 轉陰率、HBsAg 水平降低情況及肝功能指標改善情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且均優于阿德福韋酯組，差異有統計學意義（P＜0.05）；在不良反應總發生數方面，三組組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示恩替卡韋、替諾福韋治療CHB 患者療效更好。

此外，本次研究仍存在不足之處：①本次研究的研究對象均來源于2019 年1 月～2020 年1 月在本院就診的CHB 患者，病例僅收集120 例，且絕大部分為本地區人員，研究結果存在一定選擇偏倚，需進一步開展多中心大樣本研究；②在本次研究期限僅為1 年，對于不同核苷類似物長期療效差異、耐藥率及副作用仍需進一步研究。

綜上所述，恩替卡韋及替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者療效更好，患者肝功能改善更為顯著，安全可靠。