肝脾T 細胞淋巴瘤1 例報告并文獻復習

鄧 慧，侯著法，劉松山

（1.成都中醫藥大學，四川 成都 610072；2.成都中醫藥大學附屬醫院血液內科，四川 成都 610072）

肝脾T 細胞淋巴瘤（HSTCL）是外周T 細胞淋巴瘤（PTCL）的一種亞型，2001 年WHO 正式將其命名為HSTCL。HSTCL 主要臨床表現為肝脾腫大，巨脾較常見。HSTCL 病理學特征為腫瘤細胞常侵及肝、脾、骨髓[1]，淋巴結和其他部位少有累及。本病惡性程度高，侵襲性強，進展快，預后較差。本文對成都中醫藥大學附屬醫院收治的1 例HSTCL 病例診治過程進行報道，探討HSTCL 的研究進展，以加強對該病的認識，減少漏診和誤診，現報道如下。

1 臨床資料

患者鄧某，男性，21 歲，于2019 年11 月9 日以“腹脹2 周，發現血小板及白細胞減少1 天”收治入院。患者曾于當地醫院查血常規示：血小板計數34×109/L，白細胞計數2.47×109/L，淋巴細胞比率43%，單核細胞比率29.2%，紅細胞及血紅蛋白正常，全腹CT：巨脾；腹膜后淋巴結增多增大；盆腔少量積液。患者自訴近2 周體重減少約2 kg。入院查體：患者頸部、鎖骨上、腋窩及腹股溝處可捫及散在多個約3 mm×5 mm 淋巴結，肝臟肋下未觸及，肋下可觸及Ⅲ度腫大脾臟（Ⅰ線15 cm，Ⅱ線21 cm，Ⅲ線＋6 cm），脾臟表面光滑，邊緣區輕壓痛，肝脾區輕叩擊痛。血常規：白細胞計數1.59×109/L，淋巴細胞比率45%，血小板計數38×109/L，紅細胞計數3.84×1012/L，血紅蛋白112 g/L；凝血功能：凝血酶原時間17.6 sec，活化部分凝血活酶時間53.6 sec，血漿纖維蛋白原1.52 g/L；血生化檢測：總蛋白57.4 g/L，白蛋白37.5 g/L，球蛋白19.9 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）496 U/L，直接膽紅素11.4 μmol/L，谷丙轉氨酶（ALT）52 IU/L，谷草轉氨酶（AST）61 IU/L，其余電解質、腎功能、血糖、血脂無顯著異常；自身免疫抗體譜：抗核抗體（+）；感染標志物全套（乙肝定型+丙肝艾滋梅毒檢測）：無異常；男性腫瘤標志物無顯著異常。腹部彩超：肝大，脾臟明顯腫大，膽囊壁水腫樣增厚。淺表器官彩超：雙側頸部ⅤA、ⅤB、Ⅲ、Ⅳ區淋巴結增大，部分結構異常。骨髓穿刺及活檢：患者取右側臥位在髂后上棘點進行穿刺并取骨髓活檢組織，骨髓細胞學檢驗：骨髓涂片散在有核細胞增生活躍偏明顯，粒、紅、巨三系形態基本正常，原始細胞占42.5%，細胞形態學考慮淋巴瘤骨髓浸潤或急性淋巴細胞性白血病；免疫表型檢測：淋巴細胞約占有核細胞的18%，其中約77.5%的細胞表達sCD3、CD2、CD7、CD8、CD16、CD38、CD56、T 細胞受體（TCR）α/β，無明顯CD4、CD5 表達，無CD10 表達，無TCRγδ 表達，未見原始細胞標記表達，提示：異常T/NK 細胞增殖性疾病；骨髓病理學檢查：骨髓增生極度活躍，骨小梁旁及小梁間可見中等-大淋巴細胞呈片狀及散在分布，考慮淋巴瘤侵犯骨髓；骨髓活檢免疫組化及網染：網染MF-0，骨髓活檢物符合HSTCL 或急性淋巴細胞白血病累及；TCR 重排基因檢測：檢測到TCRβ 和TCRγ 發生重排。診斷：HSTCL 并骨髓侵犯。患者入院后予以輸血支持（血小板及血漿）、止血等對癥治療，經明確診斷并排除化療禁忌后給予CHOP 類方案（環磷酰胺1.1giv d1、表柔比星75 mgiv d1、長春地辛4 mgiv d1、潑尼松90 mgpo d1～5）化療。患者化療后腹脹癥狀顯著好轉，脾臟明顯縮小（Ⅰ線6 cm，Ⅱ線10 cm，Ⅲ線-6 cm），但患者因經費問題放棄繼續住院治療并自動離院，遠期預后有待隨訪。

2 討論

2.1 臨床特點 HSTCL 是一種高侵襲性T 細胞惡性淋巴瘤，發病率極低。HSTCL 多發生于年輕男性，馮燁等[2]報道中位年齡為39 歲。HSTCL 分為兩種類型，大多數為γδT 細胞型，主要累及男性，少數為αβT 細胞型，主要累及女性[3]，二者具有相同的臨床、病理及遺傳學特征。HSTCL 的主要臨床表現為肝脾腫大、外周血細胞一系及以上減少，肝功能檢查常有輕度異常[4]。本例患者為21 歲男性，以巨脾、體重減輕、外周2 系血細胞減少為主要表現，有ALT、AST、膽紅素和LDH 上升。

2.2 病因與發病機制 HSTCL 的病因與發病機制尚不明確。據報道，20%的HSTCL 病例與免疫抑制相關[5]，如白血病、霍奇金淋巴瘤導致的免疫缺陷或使用免疫抑制劑，長期使用腫瘤壞死因子-α 抑制劑和嘌呤類似物等藥物對HSTCL 的發病可能有一定影響[4]。持續抗原刺激如乙肝病毒、瘧原蟲、EB 病毒（EBV）等也可能與HSTCL 發病有關[6]。也有研究認為[7]，EBV 感染在HSTCL 發病過程中發揮非關鍵作用。

2.3 病理特征及免疫表型 肝臟、脾臟和骨髓的竇內浸潤為HSTCL 的主要病理特點。骨髓易受侵犯，約有2/3 的HSTCL 病例有骨髓受累[8]，骨髓活檢可見粒、紅、巨核細胞明顯增生，主要侵犯骨髓竇內及間質；脾大通常為巨脾，腫瘤細胞常侵及脾血竇及紅髓，肝輕度增大，腫瘤細胞沿肝竇浸潤[9]，罕見HSTCL 侵及中樞神經系統的報道[10]。HSTCL 的骨髓細胞免疫表型為主要表達T 細胞標記：CD2+、CD3+、CD7+，CD4－，CD5－，CD8－，表達TCRγδ 或TCRαβ，常有NK 細胞標記如CD16+、CD56+，TIA-1 通常陽性，不表達B 細胞標志物、細胞毒性分子顆粒酶B、穿孔素、Fas 配體等。本例患者骨髓病理學檢查提示腫瘤細胞侵及骨髓，免疫表型：sCD3+、CD2+、CD7+、CD8+、CD16+、CD38+、CD56+、TCRα/β、CD4－、CD5－、CD10－，無TCRγδ 表達，符合以上特點，可明確診斷。

2.4 細胞遺傳學和分子生物學特征 約60%HSTCL病例有同染色體7q[i（7q）]異常[11]，導致了TCR 基因重排，其次為+8 染色體三體，+8 異常的病例一般同時存在i（7q）異常[12]。HSTCL 常見的分子生物學異常包括STAT5B 和STAT3 突變導致JAK/STAT 途徑的持續激活、SETD2 的失活突變、PIK3CD 突變導致P13K/AKT 途徑異常激活，以及EZH2、KRAS 和TP53 基因的突變等[13]，這些異常可能提示了HSTCL治療的潛在靶點，未來可能借助其他細胞遺傳學以及分子生物學檢查診斷HSTCL[14]。此患者TCR 基因重排為陽性，未行其他染色體及分子生物學檢查。

2.5 治療及預后 HSTCL 目前主要治療方法為常規化療、脾切除及造血干細胞移植（HSCT）等。有研究指出[15]，脾切除能改善患者癥狀但并不能影響HSTCL 進展。目前一線化療方案為CHOP 及其類似方案。還有研究報道[16]，CHOP 方案總反應率為50%，但復發率較高，中位生存期小于2 年，5 年總生存率小于10%。CHOP 方案化療為預后不良因素，其他二線化療方案效果也有限。李艷芬等[17]認為，盡早開展HSCT 尤其是同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）能改善預后。目前也有在HSCT 前運用不同誘導或預處理方案治療獲得緩解的報道[3]。但也有學者認為[2]，接受HSCT 的患者本身較未接受HSCT 的患者更為健康，ECOG 評分較高，所以有更好的預后。本病尚無標準靶向治療方案，但近幾年一些新型靶向藥物逐漸用于治療HSTCL，如阿倫單抗和噴他斯汀等，其具體效果有待證實。STAT 抑制劑、去甲基化藥物等未來也有望投入HSTCL 的治療中。

綜上所述，HSTCL 臨床較為罕見，典型臨床表現結合免疫分型、骨髓病理檢查及TCR 基因重排等結果可診斷。本病侵襲性強，預后差，今后仍需積極探索新的靶向藥物及其他可行的治療方案，以期改善患者的預后。