肝硬化患者凝血指標和血小板參數變化與出血傾向相關性研究

聶 萃，劉莉莎，周 燕△

(1.重慶市第四人民醫院,重慶 400014；2.重慶市人民醫院江北院區，重慶 400020)

肝硬化臨床癥狀表現多樣，出血是其中最為突出的表現，同時也是肝硬化終末期表現之一[1-2]。肝硬化出血的發生機制為，肝細胞的損傷及肝功能下降導致凝血系統出現生理性凝血和抗凝系統的失衡，引發血小板數量減少及功能障礙，并導致出血并發癥，進一步加重肝硬化病情甚至威脅生命[3]。對肝硬化患者出血傾向的研究有助于及早進行出血的預防干預，改善患者預后。本研究以凝血指標及血小板參數為突破口，分析了肝硬化患者相關指標的變化，旨在為肝硬化出血的預測提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2014年7月至2017年12月重慶市第四人民醫院收治的肝硬化患者納入研究。納入標準：符合慢性乙型肝炎防治指南中的診斷標準[4]，經臨床、生化及影像學檢查確診；臨床資料完整。排除標準：近期使用凝血相關藥物者；合并影響凝血功能血液病者。符合上述標準患者共88例，男59例、女29例；年齡39～78歲，平均(50.2±10.2)歲。另擇同期于重慶市第四人民醫院體檢的30例健康者作為對照組，男18例、女12例，年齡37～77歲，平均(49.6±9.3)歲，對照組受試者經檢查無肝功能及血常規異常。本研究經醫院倫理委員會知情同意，患者簽署同意書。

1.2方法 指標測定：采集受試者晨起空腹靜脈血，采用發過STAG公司全自動血凝分析儀及配套試劑盒檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血因子(FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ)凝血活性、血漿蛋白質C(PC)、血漿抗凝血酶原(AT-Ⅲ)水平。采用日本Sysmex公司全自動血細胞計數儀進行血小板計數(PLT)及血小板平均容積(MPV)檢測。分組方法：根據肝功能分級Child-Pugh分級[5]將患者分為Child-Pugh A級(32例)、Child-Pugh B級(30例)、Child-Pugh C級(例)；按照是否出現出血傾向(牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點瘀斑、嘔血等)將患者分為有出血傾向組(38例)及無出血傾向組(50例)。

2 結 果

2.1不同肝功能分級患者凝血指標和血小板參數的變化 不同肝功能分級患者各凝血指標及血小板參數比較差異具統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，肝硬化患者PLT、FIB、PC、AT-Ⅲ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指標顯著下降(P<0.05)，肝硬化患者上述指標水平隨肝功能分級的升高而下降(P<0.05)；與對照組比較，肝硬化患者MPV、PT、APTT等指標顯著升高(P<0.05)，肝硬化患者隨肝功能評級增加而升高(P<0.05)。見表1。

表1 不同肝功能分級患者凝血指標和血小板參數變化

注：與對照組比較，aP<0.05;與Child-Pugh分級A級患者比較，bP<0.05；與Child-Pugh分級B級患者比較，cP<0.05

2.2有/無出血傾向肝硬化患者凝血指標和血小板參數變化 有出血傾向肝硬化患者PLT、FIB、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指標顯著低于無出血傾向肝硬化患者(P<0.05)；MPV、PT、APTT、PC、AT-Ⅲ等指標顯著高于無出血傾向肝硬化患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3凝血指標和血小板參數與肝硬化患者出血傾向相關性分析 對肝硬化患者是否有出血傾向進行賦值(有出血傾向為1，無出血傾向為0)，分析其與凝血指標和血小板參數的相關。PLT、FIB、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等指標與出血傾向呈負相關(r分別為-0.415、-0.521、-0.341、-0.304、-0.333、-0.374，P<0.05);MPV、PT、APTT、PC、AT-Ⅲ等指標與出血傾向呈正相關(r分別為0.321、0.425、0.417、0.441、0.387，P<0.05)。

表2 有/無出血傾向肝硬化患者凝血指標和血小板參數變化

3 討 論

肝臟作為機體重要代謝器官，血漿大部分凝血因子、抗凝血因子及纖溶酶等物質均在肝臟中合成，在維持機體正常凝血及抗凝平衡中發揮重要作用[6]。肝硬化發生后肝細胞損傷，導致機體凝血功能失常，出現出血傾向。評估肝硬化患者出血傾向對預防不良出血事件發生、改善患者預后具有重要意義。

凝血因子及抗凝血因子的平衡狀態變化是引發機體異常出血的重要因素。本研究針對FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等凝血因子及PT及APTT等指標進行研究，其中FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ等均由肝臟合成，PT及APTT分別為反映凝血因子水平及活性的指標，這些指標均可反映機體凝血功能的改變[7]。與低肝功能分級及無出血傾向患者比較，高肝功能分級及有出血傾向的患者FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ水平更低及PT及APTT更長，提示肝功能降低可伴有凝血功能的下降，可能也與肝硬化患者出血傾向的發生有關。包英等[8]報道，在乙肝、肝硬化及肝衰竭患者中隨肝功能下降，PT、APTT等凝血活性指標均顯著下降，本研究與其研究結果類似。分析肝硬化引發凝血功能下降的原因，一方面，肝臟可合成除FⅢ、FⅥ外所有凝血因子，隨著肝硬化的發生及進展，可伴有多種凝血因子合成減少，且水平隨肝功能損傷程度的改變而變化；另一方面，膽汁合成、排泄功能障礙減少也可引發脂溶性維生素K的代謝障礙，導致維生素K依賴型凝血因子失去功能活性，凝血因子含量及活性下降[9]。除常規凝血因子含量及功能，本研究也分析了PC、AT-Ⅲ等指標的水平變化，AT-Ⅲ及PC均為肝臟合成滅活凝血因子的物質，在生理性抗凝系統中發揮重要作用[10]。本研究示隨肝功能評級升高，AT-Ⅲ及PC活性均顯著降低，提示抗凝血因子的活性同樣與肝臟損傷程度相關。值得注意的是，有出血傾向患者AT-Ⅲ及PC活性顯著高于無出血傾向患者，提示有出血傾向患者仍保留較強的抗凝活性，可能為患者出血風險增加的原因；這也提示對于肝硬化患者來說，僅根據肝臟損傷程度進行出血風險的評定有一定局限性，評估時仍需結合患者自身凝血及抗凝血異常狀態來加以判斷。

除凝血因素外，血液中血小板成分改變也是出血傾向發生的重要原因。PLT是反映血小板新生、凋亡情況的指標；MPV為反映血小板功能活性的指標[11]。本研究顯示，隨著肝功能損傷程度的加重，患者PLT降低而MPV升高，提示肝硬化患者均存在血小板減少及血小板體積的增大，且隨病情嚴重程度增加而更甚，這一結論與林秀清[12]等報道的肝硬化患者血小板參數的變化相符。分析肝硬化與血小板成分改變的關系，肝硬化患者血小板減少可能與肝硬化門脈高壓、肝臟合成促血小板生成素降低等因素相關。另外，乙肝病毒也會通過抑制骨髓巨核細胞減少血小板的生成。肝硬化患者MPV增高則可能是因為血小板水平的降低導致巨核細胞生成血小板作用代償性升高，導致新生血小板未成熟即進入血液中，同時，肝臟功能損傷引發血清蛋白水平降低，導致骨髓巨核細胞生成大體積血小板增多[13-14]。對出血傾向肝硬化患者進行分析，結果顯示有出血傾向患者PLT較低，MPV較高，且兩者分別與出血傾向呈負相關及正相關，提示血小板數量減少或血小板功能活性的變化可能為導致患者具有出血傾向的原因。

肝硬化患者凝血因子及血小板參數的改變可能為評估患者肝損傷嚴重程度、監測出血傾向的有效指標。但是，本研究局限性在于樣本量較少，且存在一定地域限制性；另外本研究僅納入常見凝血指標，指標上難以準確評估凝血功能，針對這些不足，本課題組仍需進一步擴大樣本，進行進一步多中心研究，另外增加更能代表凝血酶水平的指標，以期全面評估患者凝血功能與出血傾向及肝功能之間的關系。

4 結 論

通過對血小板參數及凝血、抗凝血相關因子的變化情況的評估可綜合評價肝硬化患者消化道出血風險及肝功能下降程度，對于指導肝病病情評估、臨床治療以改善患者預后具有一定的臨床意義。