急性幕上腦出血患者不同時期癇性發作與預后的關系研究

劉茅茅，王丹丹，李子孝，趙性泉

卒中是成人癇性發作常見病因之一，我國18.8%～47.6%的癇性發作是由出血性卒中引起的，其比例是西方國家的2倍[1-3]。同時，癇性發作也是腦出血常見的并發癥之一，發病率為2.7%～17%，如果將腦電圖中出現癲癇樣放電也計算在內的話，其發病率甚至高達42%。較不伴癇性發作的腦出血患者而言，出現癇性發作的患者死亡和致殘風險均有不同程度地提高。腦出血急性期伴發癇性發作的患者大多在腦出血起病同時或兩周內出現癥狀，國內外研究表明，在腦出血發病24 h內出現的癇性發作（seizures at onset，SAO）與發病24 h后住院期間出現的癇性發作（seizures during hospitalization，SDH）可能在發病機制、臨床表現、危險因素與預后等方面均有不同[4-11]。本研究旨在評估中國急性自發性幕上腦出血人群中無癇性發作、SAO與SDH患者一般臨床資料及預后之間的差異，為腦出血后癇性發作患者的二級預防提供依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究對象來自中國卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）人群，CNSR是中國最大的卒中登記之一，于2007年9月-2008年8月期間收集全國27個省及4個直轄市的132家醫院急性腦血管病患者一般臨床資料并進行為期一年的隨訪，是基于住院患者的多中心和前瞻性研究[12]。本研究從CNSR中篩選出既往無癲癇病史的2382例自發性幕上腦出血患者納入研究。該登記研究獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準。

入組標準：①符合世界衛生組織關于自發性腦出血的診斷標準，并均經CT證實；②腦出血位于幕上；③發病距入院時間在14 d內；④住院時間＜4周；⑤完成1年隨訪且病例資料完整。

排除標準：①既往有癲癇病史或服用抗癲癇藥物病史；②外傷導致腦出血；③原發性腦室內出血；④腦出血病因與腫瘤相關；⑤失訪。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別等人口學資料；卒中、糖尿病、高血壓、高血脂等既往病史；住院時GCS評分。

1.2.2 影像分析 所有患者接受非增強頭顱CT掃描，參數為幕上層厚9 mm，幕下4.5 mm。采用ABC/2方法測量發病后第一次頭顱CT上出血的體積，同時記錄出血是否破入腦室。幕上出血的位置分類如下：①僅累及底節區或丘腦；②僅累及腦葉；③同時累及深部及腦葉。所有頭顱CT評價由各分中心的一名經過培訓的神經放射科醫師盲法獨立完成。

1.2.3 癇性發作定義 本研究癇性發作的診斷是基于臨床急性癥狀性發作。根據2010年國際抗癲癇聯盟定義：急性癥狀性發作為急性中樞神經系統損害相關的臨床發作，表現為發作性的中樞神經系統癥狀，可有運動功能受累表現，伴或不伴繼發意識改變[13]。

腦出血后癇性發作指腦出血前無癲癇發作病史，在出現急性腦出血事件后一定時間內由于腦組織受損、并排除腦部其他及代謝性病變等誘因而出現的癇性發作[14-16]。

患者入院時主管醫師詢問患者和家屬癇性發作癥狀情況，同時記錄住院期間所有癇性發作癥狀發生的情況。將研究對象根據是否合并發癇性發作及癇性發作的時間分為無癇性發作組、SAO組及SDH組。

1.5 統計學分析 計數資料用百分數表示，單因素比較采用Fisher精確檢驗；采用Logistic回歸模型分析腦出血急性期不同時間段癇性發作患者與終點事件（1年死亡）之間的關系，在多因素Logistic回歸模型中，納入分析因素包括：高齡（年齡≥60歲）、性別、卒中病史、糖尿病病史、高血壓病史、高血脂病史、入院GCS評分、血腫位置及血腫是否破入腦室。統計分析采用SAS軟件，版本號為9.3（SAS Institute，Cary，NC），所有分析均為雙側檢驗，P＜0.05差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料及比較結果 本研究共入組2382例患者，其中60歲以下者1005例（42.2%），60歲及以上者1377例（57.8%）。男性1440例（60.5%），女性942例（39.5%）。無癇性發作患者2271例，其中男性1376例，女性895例；SAO組61例，其中男性34例，女性27例；SDH組50例，其中男性30例，女性20例。

表1 腦出血患者一般臨床資料及1年死亡率比較

比較3組患者一般臨床資料、既往病史及GCS評分、出血位置特點，發現SAO及SDH組患者GCS評分低（3～8分）者比例高于無癇性發作組，且SAO及SDH組患者出血部位多集中在單純腦葉或腦葉合并深部，而無癇性發作組患者出血部位則多位于基底節區或丘腦的深部位置，差異有統計學意義。3組中性別、是否高齡（年齡≥60歲）、血腫是否破入腦室及既往卒中、高血壓、糖尿病和高血脂病史比例差異無統計學意義（表1）。

無癇性發作組中1年死亡率最低（25.1%），而SDH組中死亡率最高（56.0%），3組間差異具有統計學意義（表1）。

2.2 患者1年死亡率的多因素分析結果 在多因素Logistic分析中，同無癇性發作患者相比，SDH是患者1年死亡的獨立危險因素，同時高齡、GCS評分低、既往卒中病史、既往糖尿病病史、出血位于腦葉或腦葉+深部及出血破入腦室都是一年后死亡的獨立危險因素；既往高血脂病史則是一年后死亡的保護性因素（表2）。

表2 腦出血患者1年死亡危險因素分析

3 討論

根據國際抗癲癇聯盟的診斷標準，按照卒中后癇性發作時間是否在14 d內分為早發型卒中后癇性發作和晚發型卒中后癇性發作[14]。本研究針對住院期間不同時間段癇性發作的腦出血患者的一般臨床資料、既往史、GCS、血腫部位及1年死亡率進行研究，結果顯示腦出血急性期癇性發作會增加患者1年死亡風險，腦出血24 h后且住院期間出現癇性發作與1年死亡獨立相關，提示腦出血急性期應密切關注患者癇性發作可能，減少相關危險因素的出現，降低其發生率，可有助于減少患者的1年死亡率。

CNSR數據顯示，我國急性腦血管病住院患者中，腦出血患者占23.4%，有46%的患者在發病1年內出現死亡或遺留嚴重殘疾[17]。在本研究中，腦出血急性期伴癇性發作患者1年內死亡的比例約為51%，較整體腦出血患者的死亡比例明顯升高。本研究數據顯示，腦出血患者發病時GCS評分、血腫的位置與癇性發作可能有關，出現癇性發作的患者腦出血部位更多的累及腦葉，這與國內外其他報道是一致的[18-20]。有研究者認為腦葉病變較深部組織病變更容易出現癇性發作的發病機理類似于在灰白質交界處進行了皮質的外科分離手術，導致腦皮質周期性放電，引起癇性發作[21]。

早期卒中后癇性發作多發生于卒中發病后1～2 d內，有研究顯示43%實施早發型癇性發作在卒中發病最初24 h內出現[5]；還有研究顯示多數腦出血合并癇性發作的患者也是在24 h內出現癇性癥狀[18]。本研究與上述結論的結果是一致的。在腦出血后早期，細胞內鈣離子和鈉離子積聚，導致跨膜電位的去極化和其他鈣離子調控作用發生改變，引起腦葉電位差發生改變從而降低了癇性發作的閾值，繼而引起癇性發作。此外，受損腦組織局部的代謝水平異常、局部組織低灌注導致缺血缺氧性腦病、血液代謝性產物如含鐵血黃素在腦組織的沉積等也可能是癇性發作的原因[18]。

在本研究中，與住院期間無癇性發作的患者相比，SAO和SDH患者1年死亡的風險均有提高，且SDH是1年死亡的一項獨立危險因素。分析其發病機制，考慮SAO可能多是發病數小時內血腫及損傷組織細胞發生的可逆的改變引起，SDH較SAO而言，血腫周圍組織出現不可逆性缺血缺氧性改變，以及含鐵血黃素沉積的程度更大，因此其對患者遠期預后的影響更明顯一些。

本研究來自中國最大的卒中登記數據庫，覆蓋全國132家醫院，研究的樣本量超過2000例，具有較好的代表性，研究的結果對于幕上自發性腦內出血合并住院期間癇性發作有一定的臨床參考價值。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究中癇性發作的診斷只是基于臨床急性癥狀性發作，癥狀的描述來自患者和家屬及主治醫師的病例記錄，缺少腦電圖輔助檢查證實，可能存在一定的漏報或錯報；其次，本研究僅記錄住院期間是否發生癇性發作，未記錄具體發作與腦出血發病的間隔時間，因此無法完全界定癇性發作是否為早發型卒中后癇性發作；出院隨訪過程中沒有記錄是否有癇性發作，因此沒有納入部分晚發型癇性發作的患者；另外，本研究沒有關注抗癲癇藥物使用對患者預后的影響也是一項不足之處。

【點睛】本研究利用中國卒中登記數據庫，對較大樣本量的腦出血患者住院期間癇性發作的相關因素進行了分析，結果顯示發病24 h后住院期間出現的癇性發作是幕上性腦出血患者1年死亡的獨立預測因素。