缺血性腦血管病二級預防藥物依從性與卒中復發的關系研究

孟霞，張星，呂微，張心邈，荊京，谷鴻秋

在我國，每年有約2.5億人新發急性卒中，其中缺血性腦血管病（缺血性卒中和TIA）占43%～79%[1-3]。由于卒中導致的腦組織損傷為不可逆性，與首次卒中相比，復發性卒中事件致殘及致死率更高[4]。研究顯示，良好的藥物依從可以改善卒中的臨床預后，對缺血性卒中和TIA患者進行恰當的危險因素分層并啟動個體化的二級預防治療可以減少卒中復發，改善患者預后[3，5-6]。有研究指出，幾乎有三分之一的急性腦血管病患者在出院后停用一種或多種二級預防藥物，并且發現某些患者層面、藥物提供者層面和醫院層面相關的因素與二級預防藥物的依從性相關[3，5，7-10]。本研究旨在調查急性缺血性卒中和TIA患者3個月的二級預防藥物依從性現狀；評估影響3個月的二級預防藥物依從性的相關因素；探討急性缺血性卒中和TIA患者3個月二級預防藥物依從性與出院后1年的臨床預后之間的關系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究從中國缺血性卒中和TIA二級預防藥物依從性登記（Stroke and TIA Treatment Adherence Registry in China，STAR）研究的人群中選擇首發急性缺血性卒中和TIA患者進行分析。STAR研究是一項前瞻性、連續性、多中心登記研究，研究納入2012年8月1日-2013年7月31日就診于中國主要城市的49家醫院，且發病7 d內，年齡≥18歲的急性缺血性卒中和TIA患者。STAR研究對分中心采用多級分層非隨機抽樣，分別納入來自沿海和中西部地區/北方及南方/二級和三級醫院，同時考慮納入省會醫院和非省會醫院，教學醫院和非教學醫院以避免選擇偏倚。

入組標準：①年齡≥18歲；②急性缺血性卒中或TIA診斷明確；③發病7 d內；④患者或其法定代理人簽署知情同意書。排除標準：①出血性卒中或無癥狀性缺血性腦血管病；②非腦血管疾病；③不能完成12個月隨訪者。研究經首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集 患者基本資料由住院病歷獲得，包括：年齡、性別、民族、教育水平、醫保類型、家庭收入、既往史、家族史、吸煙史、藥物使用情況和缺血性卒中類型。出院后3個月和12個月進行面對面隨訪，3個月隨訪時收集二級預防藥物使用情況，12個月隨訪時收集患者卒中復發情況。如果患者不能返回醫院進行訪視則進行電話隨訪，對于因病情嚴重性、語言障礙或死亡而無法回應的患者，由知情的代理人（如家庭成員或護理人員）進行隨訪。藥物依從性被定義為隨訪期間規律服用出院時所帶的所有二級預防藥物，如果患者停止使用藥物，無論出于何種原因，都被認為是藥物非依從。

1.3 研究相關定義 缺血性卒中：根據世界衛生組織的定義，即突發的局灶性或全面性神經功能缺損的臨床征象，并且神經功能缺損的臨床征象持續時間超過24 h，排除其他非血管性原因造成的腦功能障礙。TIA：由各種原因所致的突發局灶性腦或視網膜缺血造成的神經功能缺損，神經功能缺損持續時間＜24 h，TIA的發病時間按照住院前最后一次發作計算[8]。本研究主要關注指南推薦的幾種的二級預防藥物，包括抗血小板藥、抗凝藥、降壓藥、降脂藥和降糖藥。

1年時卒中復發包括1年內新發的缺血性卒中及出血性卒中。新發缺血性卒中定義為急性局灶性腦或視網膜梗死，診斷標準如下：①急性發作的新的局灶性神經功能缺損的臨床征象或影像學證據持續時間超過24 h，排除其他非缺血性病因，有影像學支持；或②急性腦或視網膜缺血事件，排除其他非缺血性病因，局灶癥狀或體征持續時間＜24 h，但伴有影像學上新發梗死灶證據。新發急性出血性卒中定義為非創傷性腦實質內、腦室內、蛛網膜下出血引起的急性局灶性或全腦或脊髓的神經功能障礙。

1.4 分組和比較 將所有入組的患者按照3個月隨訪時藥物依從情況分為依從組和非依從組，比較兩組的臨床資料特點，對可能影響3個月依從性的因素進行多因素分析。使用Logistic回歸分析3個月藥物依從性與1年卒中復發的關系。

2 結果

2.1 研究對象的基本特征 本研究共納入2768例患者，平均年齡（62.3±11.4）歲，女性988例（35.7%）。3個月隨訪時，藥物依從組有2016例（72.8%），非依從組752例（27.2%）。

2.2 3個月藥物依從情況及其影響因素 3個月隨訪時，藥物總體依從性為72.8%。不同的藥物種類中，藥物依從性由高到低分別為抗血小板藥物95.3%（2480/2603）、降糖藥物90.9%（447/492）、降壓藥物90.2%（1418/1572）、降脂藥物85.4%（2067/2421），而抗凝藥物依從性最低73%（27/37）（表2）。

患者的教育水平、醫療保險類型、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病家族史、抗血小板藥物和糖尿病藥物使用史在藥物依從組與非依從組間的分布差異有統計學意義（表1）。多因素回歸分析結果顯示，糖尿病史（OR1.40，95%CI1.14～1.73，P=0.0016）和降糖藥物使用史（OR1.43，95%CI1.14～1.79，P=0.0022）是藥物依從性的影響因素（模型1），但校正年齡、性別后兩者對藥物依從性的影響均未達到統計學意義（模型2）。

2.3 藥物依從性與卒中復發 1年隨訪時藥物依從組患者有17例（0.8%）發生所有類型卒中復發，非依從組有17例（2.3%）發生卒中復發。Logistic回歸分析結果顯示3個月藥物依從性良好是1年隨訪時卒中復發率降低的獨立影響因素（表3）。

3 討論

本研究的分析結果顯示，在中國缺血性卒中人群中，3個月卒中二級預防藥物依從性以抗血小板藥物最高，其次是降糖藥物、降壓藥物、調脂藥物和抗凝藥物。此外，結果證實3個月藥物依從性良好是1年卒中復發率降低的獨立影響因素。

既往有較多研究探討卒中二級預防藥物的依從性。一項基于德國缺血性卒中及TIA患者前瞻性研究結果表明，出院1年后，有87.6%的患者仍使用抗血小板聚集藥物，但僅70.2%的患者堅持使用出院時開立的所有藥物[9]。此外，合并有高血壓、糖尿病或高脂血癥的患者中，分別有90.8%、84.9%和70.2%的患者繼續服用藥物控制相關卒中危險因素。此外，有研究分析TIA和可逆性缺血卒中預防的臨床試驗數據發現，平均隨訪2.1年時，有18%缺血性卒中患者停止抗血小板聚集治療；隨訪1.1年時有22%的患者停止抗凝治療[13]。缺血性卒中后藥物依從性評價縱向登記（Adherence eValuation After Ischemic Stroke Longitudinal registry，AVAIL）研究結果發現，僅有約86.6%和75.5%的急性缺血性卒中患者在出院后3個月和12個月繼續使用出院時開立的所有二級預防藥物，其中降壓藥物依從率為92.5%，抗血小板聚集藥物依從率為89.6%[11-12]。

表1 3個月二級預防藥物依從組與非依從組基線特征分布情況

國內也有許多研究基于中國人群調查了藥物依從性。2010年，基于中國城市卒中二級預防的研究結果發現，卒中患者出院后降壓藥物的繼續使用率較高，但抗血小板聚集藥物和調脂藥物在出院后12個月內大幅下降[13]。另一項關于中國人群急性缺血性卒中和TIA后藥物依從性的研究分析了中國人群藥物依從性的影響因素，結果顯示，出院后3個月，63.6%的患者繼續服用出院時開立的所有藥物，其中降糖藥物依從率最高（82.7%），其次是抗血小板聚集藥物（80.4%）和降壓藥物（79.2%），而華法林（31.7%）和他汀類藥物（62.3%）依從性最低[14]。2018年，基于中國卒中登記研究Ⅱ的數據分析結果顯示，缺血性卒中二級預防藥物總體依從性3個月、6個月、12個月分別為47.0%、44.5%和34.9%；出院12個月時二級預防藥物依從性最好的為降糖藥（63.86%），之后分別為降壓藥（61.9%）、抗血小板藥（57.58%）、華法林（44.92%）和他汀類藥物（24.36%）；此外研究發現高齡、女性、既往糖尿病史、本次發病為TIA是卒中二級預防藥物依從性偏低的影響因素，而既往有卒中病史的患者藥物依從性相對較好[15]。本研究結果比以前旨在探討中國缺血性卒中二級預防藥物依從性的研究結果更令人滿意，上述數據表明，近年來醫療質量的提高部分得益于卒中二級預防藥物依從性的提高。

表2 3個月藥物依從性的影響因素分析

表3 3個月藥物依從性與1年卒中復發的相關性

本研究分析沒有發現與藥物依從性顯著相關的影響因素。AVAIL研究首次系統性的探討了影響卒中二級預防藥物依從的潛在因素，并從不同層面（患者、醫師、醫院和醫療水平）的原因進行了分析，結果證實3個月藥物依從性與處方藥類別數量的減少、年齡增長、既往史、卒中殘疾嚴重程度、保險、工作狀況、了解使用藥物的原因及如何購買藥物、經濟困難、地理區域和醫院規模相關[11]。同樣地，James Jamison等[16]也指出了一些對藥物依從性有影響的因素。本研究未能從多層面出發來分析可能導致依從性下降的原因，未來需要進一步探討中國人群影響藥物依從性的相關因素。

本研究的分析結果發現缺血性卒中3個月二級預防藥物依從性和1年卒中復發風險之間存在顯著相關性。二級預防藥物的3個月依從性良好有助于降低出院后1年的卒中復發率，這進一步表明二級預防藥物的短期依從性可能與長期下降的卒中復發有關。此結果的理論基礎可能為急性缺血性卒中和TIA患者卒中復發風險的在早期較高，尤其是出院后3個月[17-19]。本研究的結果與先前基于藥物依從性的研究結果一致，Bruce Ovbiagele等[20-21]曾指出缺血性卒中患者長期堅持二級預防藥物與卒中復發風險降低獨立相關，急性發作后二級預防藥物治療的實施和依從對于預防復發性血管事件和改善預后是有益的。Jinkwon Kim等[22]調查了缺血性卒中后他汀藥物的依從性與預后的關系，研究共納入了8001例急性缺血性卒中患者，主要結局包括卒中復發、死亡、心肌梗死的發生，平均隨訪4.69年后，結果顯示他汀藥物依從性差與所有不良結局的發生率高相關；次要結局中有840人發生卒中復發（包括缺血性卒中713例，出血性卒中127例），研究結果表明與主要研究結果出現差異，與他汀藥物依從性較差的患者相比，僅中等劑量他汀依從性良好的患者缺血性卒中復發率較低（OR0.72，95%CI0.57～0.92，P=0.0009），但在出血性卒中患者中無顯著差異。針對缺血性卒中二級預防藥物依從性與卒中后結局的關系研究相對較少，尤其是在中國人群中，未來的研究需更加關注缺血性卒中后二級預防藥物依從性的重要性，并從依從性的影響因素方面著手解決因依從性低導致的卒中復發。

本研究在中國缺血性卒中人群中驗證了藥物依從性與卒中復發的相關性，但是，研究仍存在一定的局限性。首先，研究未收集藥物停用的具體原因，其中有些藥物停用可能是醫囑停藥或換藥，這可能會影響藥物依從性的計算。其次，隨訪時間較短，遠期卒中復發風險無法評估。最后，本研究未能從多方面評估可能影響藥物依從性的因素如患者對藥物的理解、藥物獲取途徑、醫院規模及醫療水平等。

【點睛】本研究調查了中國缺血性腦血管病患者3個月藥物依從性的現狀及其與1年卒中復發的關系，結果提示3個月藥物依從性良好是1年卒中復發率降低的獨立影響因素。