ICU機械通氣病人應用右美托咪定與其他鎮靜藥物 效果的Meta分析

張天屹 邢金燕 桂燕妮 張眾一 荊亞軍 孫運波

[摘要]目的評價ICU機械通氣病人使用右美托咪定與其他鎮靜藥物效果的差異。方法檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普期刊、中國生物醫學文獻數據庫，收集關于右美托咪定用于ICU機械通氣病人的臨床隨機對照試驗研究。檢索時限為從建庫至2018年7月。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果納入24項研究，共計4 316例病人，其中右美托咪定組2 165例，對照組2 151例。與對照組相比，右美托咪定組病人機械通氣時間顯著縮短（SMD=-0.20，95%CI=-0.33～-0.08，P<0.01），ICU住院時間顯著縮短（SMD=-0.35，95%CI=-0.47～-0.23，P<0.01），譫妄發生率顯著下降（OR=0.75，95%CI=0.66～0.84，P<0.01），但28 d病死率無明顯改善。右美托咪定組發生心動過緩（RR=2.29，95%CI=1.87～2.79，P<0.01）及低血壓（RR=1.94，95%CI=1.54～2.44，P<0.01）的風險更高。在亞組分析中的長期鎮靜亞組中得出了相同的結論，但在短期鎮靜亞組中卻發現右美托咪定未能縮短病人的機械通氣時間和減少譫妄的發生，心動過緩（RR=2.97，95%CI=1.59～5.55，P<0.01）及低血壓（RR=1.70，95%CI=1.13～2.55，P<0.01）的發生率仍高于對照組。結論右美托咪定與其他鎮靜藥物相比可以縮短機械通氣時間及ICU住院時間，降低譫妄發生率，但不能改善病人的28 d病死率，且應用右美托咪定心動過緩及低血壓發生率更高;對于ICU中的短期鎮靜，右美托咪定并未表現出其優勢。

[關鍵詞]右美托咪定;呼吸，人工;鎮靜;Meta分析

[中圖分類號]R971.3;R614[文獻標志碼]A[文章編號]2096-5532（2019）03-0284-07

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the clinical effect of dexmedetomidine versus other sedatives in patients undergoing mechanical ventilation in the intensive care unit （ICU）. MethodsPubMed， Embase， The Cochrane Library， Web of Science， CNKI， Wanfang Data， VIP， and CBM were searched for randomized controlled trials （RCTs） of dexmedetomidine in patients undergoing mechanical ventilation in the ICU published up to July 2018. RevMan 5.3 software was used to perform the meta-analysis. ResultsA total of 24 RCTs were included， with 4 316 patients in total， among whom there were 2 165 patients in dexmedetomidine group and 2 151 in control group. Compared with the control group， the dexmedetomidine group had a significantly shorter duration of mechanical ventilation （standardized mean difference [SMD]=-0.20， 95% confidence interval [CI]：-0.33 to-0.08，P<0.01）， a significantly shorter length of stay in the ICU （SMD=-0.35，95%CI：-0.47 to -0.23，P<0.01）， and a significant reduction in the incidence rate of delirium （odds ratio=0.75，95%CI：0.66-0.84，P<0.01）， while there was no significant diffe-rence in 28 d mortality rate between the two groups. Compared with the control group， the dexmedetomidine group had higher risks of bradycardia （risk ratio [RR]=2.29，95% CI：1.87-2.79，P<0.01） and hypotension （RR=1.94，95%CI：1.54-2.44，P<0.01）. Similar results were obtained in the subgroup analysis for the long-term sedation group， while in the short-term sedation group， dexmedetomidine failed to shorten the duration of mechanical ventilation and reduce the incidence rate of delirium， but compared with the control group， the dexmedetomidine group still had significantly higher incidence rates of bradycardia （RR=2.97，95%CI：1.59-5.55，P<0.01） and hypotension （RR=1.70， 95%CI：1.13-2.55，P<0.01）. ConclusionCompared with other sedatives， dexmedetomidine can shorten the duration of mechanical ventilation and the length of stay in the ICU and reduce the incidence rate of delirium， but it cannot improve 28 d mortality rate. In addition， patients treated with dexmedetomidine are more likely to experience bradycardia and hypotension. Dexmedetomidine is not superior to other sedatives in short-term sedation in the ICU.

ICU中的病人，往往因為自身疾病、氣管插管、頻繁有創操作帶來的疼痛和不適，環境中的噪聲、燈光刺激，晝夜不分、睡眠剝奪以及對自身命運的憂慮和對親人的思念等原因而出現焦慮乃至躁動，使得人體長時間處于應激狀態，導致一系列神經內分泌反應，加重各器官的負擔。同時，躁動可能導致導管脫出等嚴重意外發生[1]。這些都可能會影響到病人的預后及生命安全。因此，良好的鎮靜鎮痛治療是ICU治療中的重要一環。右美托咪定是一種高度選擇性α2受體激動劑，通過抑制疼痛信號的傳導和減少去甲腎上腺素的釋放，起到鎮靜、鎮痛、抗焦慮的作用。使用右美托咪定進行鎮靜的病人更容易被喚醒，呼吸抑制較少[2]。既往的許多研究及指南對右美托咪定的臨床效果給予了肯定[3]。而近期一項研究結果顯示，右美托咪定并沒有改善病人的28 d無呼吸機天數和病死率[4]。因此，仍需對右美托咪定進行更多的研究。本研究對ICU機械通氣病人應用右美托咪定與其他鎮靜藥物療效的差異進行了Meta分析，以期為ICU機械通氣病人臨床鎮靜藥物的選擇提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略

由兩名研究者獨立檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普期刊、中國生物醫學文獻數據庫，并將檢索結果進行合并，對于持不同意見的結果經雙方討論后達成一致。英文數據庫檢索關鍵詞為Dexmedetomidine、 Mechanical ventilation、RCT及其同義詞。中文數據庫檢索關鍵詞為右美托咪定、機械通氣、隨機對照試驗及其同義詞。檢索時限為從建庫至2018年7月。

1.2文獻納入及排除標準

文獻納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）;②研究對象為入住ICU的年齡≥18歲的機械通氣病人，疾病種類和嚴重程度、種族、文化水平等不限，但不包括冠狀動脈旁路移植術（CABG）術后病人;③研究分為右美托咪定組和對照組，右美托咪定組使用右美托咪定進行鎮靜，對照組使用其他鎮靜藥物;④測量指標包括機械通氣時間、ICU住院時間、譫妄發生率、低血壓發生率、心動過緩發生率、28 d病死率。排除標準：研究類型為動物實驗、病例報道、回顧性研究者。

1.3文獻篩選和數據提取

整理檢索到的文獻，使用Endnote進行管理。由兩名研究員依據納入及排除標準獨立篩選文獻。并評價納入文獻質量，提取文獻中數據。若兩人存在分歧則先通過討論解決，若仍無法達成一致則交由第三名研究員裁定。提取的資料包括文獻題目、作者、發表時間、出處，研究對象基本信息，右美托咪定組及對照組所用藥物，主要結局指標等。

1.4文獻質量評價

按照Cochrane系統評價手冊要求，采用RevMan 5.3軟件對每一項納入的研究進行偏倚風險評估。包括隨機序列的產生是否正確，是否采取了分配隱藏，盲法的實施是否完善，觀察數據是否完整，是否有選擇性報道結果以及其他偏倚。

1.5統計學分析

應用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。采用Q檢驗分析數據的異質性，I2>50%的采用隨機效應模型，I2≤50%的采用固定效應模型進行Meta分析。對于二分類資料，計算相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%可信區間（95%CI）;對于連續性資料，計算均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95% CI。以P<0.05為差異有顯著性。

2結果

2.1納入文獻質量評價

通過檢索數據庫初步得到文獻1 226篇，排除重復發表的文獻后剩余1 095篇。在閱讀題目及摘要后排除了與課題無關的文獻，剩余文獻112篇。通過進一步閱讀全文排除了基礎研究、綜述和回顧性研究，最終納入文獻24篇[4-27]，其中英文文獻19篇，中文文獻5篇。共計4 316例病人，右美托咪定組2 165例，對照組2 151例。納入的24項研究均采用計算機隨機數字生成器或隨機數字表法產生隨機序列;16項研究采用了雙盲法，2項研究采用了單盲法，4項研究未采用盲法，2項研究未明確提及施盲方法;所有文獻均無明確的結果數據缺失和選擇性報道（圖1）。納入文獻的發表偏倚較小（圖2）。

2.2Meta分析

2.2.1右美托咪定對機械通氣時間的影響7項研究報道了右美托咪定對病人機械通氣時間的影響。將中位數和四分位數數據轉換為均數及標準差后對7項研究的數據進行Meta分析，結果顯示，右美托咪定組的機械通氣時間較對照組顯著縮短（SMD=-0.20，95%CI=-0.33～-0.08，P<0.01）。見圖3。同時對4項長期鎮靜（鎮靜持續時間>24 h）以及1項短期鎮靜（鎮靜時間≤24 h）研究進行了亞組分析，結果顯示，長期鎮靜亞組中右美托咪定組機械通氣時間較對照組顯著縮短（SMD=-0.15，95%CI=-0.29～-0.01，P<0.01），而短期鎮靜亞組中右美托咪定組的機械通氣時間與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見圖4。

2.2.2右美托咪定對ICU住院時間的影響13項研究報道了ICU住院時間。將中位數和四分位數數據轉換為均數及標準差后對13項研究的數據進行Meta分析，結果顯示，右美托咪定組的ICU住院時間顯著短于對照組（SMD=-0.35，95%CI=-0.47～-0.23，P<0.01）。見圖5。同時對符合長期鎮靜標準的5項研究進行了亞組分析（無符合標準的短期鎮靜研究），結果顯示，右美托咪定組的ICU住院時間顯著短于對照組（SMD=-0.25，95%CI=-0.40～-0.10，P<0.01）。見圖6。

2.2.3右美托咪定對譫妄發生率的影響10項研究報道了譫妄病例數。Meta分析顯示，右美托咪定組的譫妄發生率顯著低于對照組（OR=0.75，95%CI=0.66～0.84，P<0.01）。見圖7。同時對5項長期鎮靜及1項短期鎮靜研究進行了亞組分析，結果顯示，長期鎮靜亞組中右美托咪定組譫妄發生率顯著低于對照組（OR=0.56，95%CI=0.43～0.72，P<0.01），短期鎮靜亞組中右美托咪定組與對照組譫妄發生率比較差異無顯著性（P>0.05）。見圖8。

2.2.4右美托咪定對心動過緩發生率的影響有14項研究報道了心動過緩病例數，其中7項研究符合長期鎮靜的標準，2項研究符合短期鎮靜的標準。

Meta分析的結果顯示，右美托咪定組病人心動過緩發生率較對照組明顯增加（RR=2.29，95%CI=1.87～2.79，P<0.01）。見圖9。長期鎮靜亞組中右美托咪定組的心動過緩發生率較對照組明顯增加（RR=2.24，95%CI=1.74～2.88，P<0.01），短期鎮靜亞組中右美托咪定組病人心動過緩發生率也較對照組明顯增加（RR=2.97，95%CI=1.59～5.55，P<0.01）。見圖10。

2.2.5右美托咪定對低血壓發生率的影響12項研究報道了低血壓病例數。數據合并后發現存在較大異質性，檢查后發現RICHARD 的研究為異質性來源，對其進行敏感性檢測后發現其不影響數據結果，剔除該組數據后將剩余數據再次合并，同時將符合標準的4項研究納入長期鎮靜亞組，3項研究納入短期鎮靜亞組。Meta分析顯示，右美托咪定組的低血壓發生率較對照組明顯增加（RR=1.94，95%CI=1.54～2.44，P<0.01）。長期鎮靜亞組中右美托咪定組低血壓發生率較對照組增加（RR=2.14，95%CI=1.57～2.91，P<0.01），短期鎮靜亞組中右美托咪定組低血壓發生率也較對照組增加（RR=1.70，95%CI=1.13～2.55，P<0.01）。見圖11、12。

2.2.6右美托咪定對28 d病死率的影響6項研究報道了28 d死亡病例數，其中4項符合標準的研究納入長期鎮靜亞組，無研究符合短期鎮靜標準。Meta分析顯示，右美托咪定組的28 d病死率與對照組比較無明顯改善（RR=0.84，95%CI=0.64～1.11，P>0.05）。長期鎮靜亞組中右美托咪定組病人28 d病死率與對照組相比較無改善（RR=0.91，95%CI=0.67～1.24，P>0.05）。見圖13、14。

3討論

ICU的住院病人由于自身疾病、持續的聲光刺激、使用鎮靜鎮痛藥物、頻繁的翻身等原因會產生焦慮、躁動，從而使機體處于應激狀態，損害機體的免疫和修復功能[28]。同時，ICU病人普遍存在著睡眠剝奪現象，而這與ICU病人譫妄的發生有顯著相關性，進而顯著增加病人病死率及ICU住院時間[29]。恰當的鎮靜鎮痛治療可以使病人處于安靜舒適的狀態，減輕機體的應激反應，保障病人的睡眠，達到預防譫妄、改善預后的目的[30]。

鎮靜的目標是使病人平靜、合作，易于喚醒并可表達他們的需求[31]，而右美托咪定可以很好地滿足臨床需要。右美托咪定是一種選擇性α2受體激動劑，相對于苯胺咪唑啉而言具有更高的選擇性，它通過作用于腦內藍斑核、脊髓后角突觸前及中間神經元突觸后膜的α2受體抑制疼痛信號的傳導，還可抑制去甲腎上腺素的釋放，從而起到鎮靜、鎮痛、抗焦慮的作用[32]。由于該藥并不作用于中腦網狀上行系統和GABA受體，引發的是自然非動眼睡眠狀態（類似于生理睡眠二期的睡眠）[33-34]，使得使用右美托咪定鎮靜的病人更容易被喚醒，呼吸抑制較少[2]。右美托咪定的藥代動力學不受病人年齡、性別、種族或嚴重腎功能不全等因素的影響[35-37]。但也有研究結果表明，右美托咪定主要在肝臟中代謝，因此在肝功能損害的病人中應謹慎使用，并應考慮減少維持劑量[35]。總體來說，右美托咪定是一種效果良好、副作用較少、適用范圍較廣的鎮靜藥物。大量的臨床試驗結果也表明，應用右美托咪定的病人處于目標鎮靜范圍內的時間更長，機械通氣時間、拔管時間、住ICU時間縮短。2012年的PAD指南也對右美托咪定的臨床應用價值給予了肯定[3]。但2017年KAWAZOE等[4]的研究卻顯示，右美托咪定并沒有改善病人的28 d無呼吸機天數及病死率。最新版的《中國成人ICU鎮痛和鎮靜指南》對右美托咪定也僅為弱推薦[5]。因此，我們認為有必要再次匯總相關文獻，對其臨床效果進行評估。

本Meta分析重新匯總了近十幾年來高質量的RCT研究，特別是納入了近3年新發表的研究結果。分析結果表明，相較于應用丙泊酚及苯二氮類藥物的病人，應用右美托咪定病人的機械通氣時間及ICU住院時間縮短，譫妄發生率降低，但28 d病死率兩組差異無統計學意義。同時，應用右美托咪定的病人心動過緩及低血壓的發生率更高。為進一步明確右美托咪定對ICU機械通氣病人長期鎮靜和短期鎮靜的效果，本研究進行了亞組分析。結果表明，在長期鎮靜亞組中得出了與總體Meta分析相同的結論，但在短期鎮靜亞組中卻發現右美托咪定未能縮短病人的機械通氣時間和減少譫妄的發生，心動過緩及低血壓的發生率仍高于對照組。既往一項針對CABG術后病人短期鎮靜的相關研究也得出了類似的結論：與異丙酚組相比，右美托咪定組嗎啡和咪達唑侖的需求無明顯差別，機械通氣時間和ICU住院時間并未縮短[38]。總體來看，相對于目前應用廣泛的其他鎮靜藥物而言，右美托咪定雖然未能降低病人的病死率，但在縮短ICU機械通氣病人機械通氣時間、ICU住院時間方面仍有其優勢，這對于促進病人病情恢復，避免病人在ICU期間再次發生感染有較大的意義，同時也會減少病人住院花費，減輕其經濟負擔。右美托咪定減少譫妄發生的作用不僅有利于病人康復，也會對病人的遠期預后產生積極的影響，但由于缺乏相應數據，本文未能對病人的遠期預后進行分析。應用右美托咪定的病人低血壓、心動過緩的發生率較高，可能與右美托咪定作用于突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，抑制交感神經傳導，增加迷走神經活性有關。可以通過減少負荷量劑量及輸注速度來避免低血壓及心動過緩發生，對于已經發生的病人，一般在暫停用藥數分鐘后可自行恢復，僅少數病人需使用藥物來糾正。理論上右美托咪定可以很好地誘導淺鎮靜，同時兼具鎮痛作用，在實現良好鎮痛的同時可以減少嗎啡、芬太尼等鎮痛藥物的用量。但對短期鎮靜亞組分析卻得出了負面的結論，考慮其原因可能為：①納入的研究數量少，樣本量不足，無法得出陽性結果;②納入3項研究均為術后病人，一般身體狀況較好，較少發生撤機困難、譫妄等情況，因此在術后病人中應用右美托咪定在改善機械通氣時間等指標上可能效果不明顯。需要深入研究。

本研究存在一定的局限性：①某些研究提供的數據為中位數及四分位數形式，在應用適宜的統計學方法后雖然可將其最大限度地轉化為近似的均數及標準差，但仍可能存在誤差，影響分析結果;②本Meta分析漏斗圖顯示存在一定的發表偏倚，但并不嚴重;③納入短期鎮靜組的研究數量較少，結果的可靠性有待進一步研究驗證。

綜上所述，相對于丙泊酚及苯二氮類藥物而言，右美托咪定可以縮短病人的機械通氣時間及ICU住院時間，降低譫妄發生率，但不能明顯改善病人的28 d病死率;應用右美托咪定也意味著病人將面臨更高的發生心動過緩及低血壓的風險。對于術后短期鎮靜病人，右美托咪定并不能縮短病人的機械通氣時間，減少譫妄的發生，而且心動過緩及低血壓的發生率仍高于對照組。因此，對于ICU需要長期鎮靜的機械通氣病人可以根據其病情、鎮靜目標等因素綜合考慮選擇使用右美托咪定，但對于存在心功能不全、血流動力學不穩定等因素的病人，應該更加謹慎地進行評估，如需使用則要在應用過程中加強監護。而對于短期鎮靜的機械通氣病人，目

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（本文編輯 馬偉平）