埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌有效性與安全性的Meta分析

林巍 李美霞 盧偉 伍成德 馬西淼 李禮 符芳永

中圖分類號 R734 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0533-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.20

摘 要 目的：系統評價埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、ScienceDirect、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫，收集埃克替尼或埃克替尼聯合常規治療或聯合其他藥物治療（試驗組）對比常規治療或其他藥物（對照組）治療晚期NSCLC的隨機對照試驗（RCT）。經篩選文獻、提取資料并采用Cochrane協作網提供的5.1.0偏倚風險評估工具評價文獻質量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入27項RCT，合計2 345例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]、疾病控制率[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]均顯著高于對照組，不良反應發生率[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01] 顯著低于對照組。結論：埃克替尼治療晚期NSCLC的有效性與安全性均較好。

關鍵詞 埃克替尼；晚期非小細胞肺癌；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of icotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane library， PubMed， Sciencedirect， CNKI， Wanfang database and VIP， RCTs about icotinib or icotinib combined with routine treatment or with other drugs （trial group） versus routine treatment or other drugs （control group） in the treatment of advanced NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with Cochrane collaboration bias risk assessment tool 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 27 RCTs were included， involving 2 345 patients. Results of Meta-analysis showed that response rate [OR=1.64， 95%CI（1.36， 1.97）， P<0.000 01] and disease control rate [OR=1.68， 95%CI（1.39， 2.04）， P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group； the incidence of ADR in trial group [OR=0.59， 95%CI（0.48， 0.72）， P<0.000 01] was significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Icotinib shows good efficacy and safety in the treatment of advanced NSCLC.

KEYWORDS Icotinib； Advanced non-small cell lung cancer； Efficacy； Safety； Meta-analysis

肺癌是一種嚴重危害人類健康的疾病，其發病率及病死率均較高；其可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC患者約占肺癌總患者數的80%～85%[1]，且大多數患者確診時已為晚期，以致療效和預后較差[2]。目前，肺癌的治療主要為手術、化療、放療、分子靶向結合個體化治療。近年來，分子靶向治療在晚期NSCLC的治療中已取得較好療效，如以表皮生長因子受體為靶點的靶向治療[3]。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）作為治療NSCLC的常用臨床靶向藥物，如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，已取得較好的效果[3]。埃克替尼是我國，也是亞洲第一個自主研發成功的EGFR-TKIs，該藥于2011年6月經國家食品藥品監督管理局批準用于晚期NSCLC的治療[4]，其不良反應以皮疹和腹瀉為主，但發生率較低[5]。

基于嚴格設計的隨機對照試驗（RCT）的Meta分析已被公認為是評價干預措施療效的最高級別證據[6]。目前，關于埃克替尼對比常規或其他藥物治療晚期NSCLC的Meta分析文獻較少。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了埃克替尼治療晚期NSCLC的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 已確診的晚期NSCLC；患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予埃克替尼或埃克替尼聯合常規治療或聯合其他藥物治療；對照組患者給予常規治療或其他藥物治療。

1.1.4 結局指標 ①有效率（ORR）；②疾病控制率（DCR）；③不良反應（ADR）發生率。按WHO實體瘤療效評價標準（RECIST）判定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）[5]。ORR=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。DCR=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①綜述文獻；②結局指標未明確的文獻；③重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、ScienceDirect、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫等。中文檢索詞為“埃克替尼 ”“ 凱美納” “晚期非小細胞肺癌”“非小細胞肺癌晚期”；英文檢索詞為“Icotinib” “Advanced non-small cell lung cancer ”“Advanced non-small cell lung carcinoma ”“NSCLC”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年5月31日。

1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價

由兩名研究者按照納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧，由第三位研究者協助裁定。提取資料內容，包括第一作者、發表年份、例數、干預措施、療程、結局指標、是否明確為EGFR突變型等。 采用Cochrane協作網提供的5.1.0偏倚風險評估工具對納入研究的質量進行評價，具體包括：隨機方法是否正確；是否分配隱藏；是否采用盲法；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源[7]。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數資料以比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示。I 2<25%為低度異質性，25%～50%為中度異質性，>50%為高度異質性，>70%為不能直接合并分析[8]。當P>0.10，I 2<50%，采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。對結果的穩定性進行敏感性分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到文獻575篇，其中英文文獻86篇、中文文獻489篇；閱讀文題和摘要后，排除重復發表及明顯不相關的文獻516篇，進一步閱讀后排除無法找到全文的文獻26篇。最終納入27篇文獻[9-35]，共計2 345例患者，其中試驗組1 172例、對照組1 173例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

27項研究[9-35]均為RCT；有25項研究[9-19，21-23，25-35]描述了采用隨機方法；有3項研究[9，21，32]采用了盲法；所有研究均描述了分配隱藏方案，且均不清楚是否存在其他偏倚；所有研究均未發現選擇性報告研究結果，詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ORR 25項研究[9-22，24-27，29-35]報道了ORR。各研究間存在低度異質性（P=0.41，I 2=4%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者ORR顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]。

2.3.2 DCR 26項研究[9-30，32-35]報道了DCR。各研究間存在低度異質性（P=0.34，I 2=9%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者DCR顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]。

2.3.3 ADR發生率 20項研究[9-13，15-16，18-20，22-27，29-31，33]報道了ADR發生率。各研究間存在高度異質性（P=0.004，I 2=51%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者ADR發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01]。

2.4 敏感性分析

以ADR發生率為指標進行敏感性分析。結果發現，剔除易軍[10]和文兆明等[31]的研究后，余下各研究間異質性較剔除前得到顯著控制[I 2=0%，OR=0.57，95%CI（0.46，0.71），P<0.000 01]，提示結果穩定可靠。

2.5 發表偏倚分析

以ORR、DCR、ADR發生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖5～圖7。由圖5、圖6可知，各研究散點分布在倒漏斗圖頂部，向中間集中，分布均勻，提示納入研究中ORR和DCR存在發表偏倚的可能性較小。由圖7可知，各研究散點分布在倒漏斗圖頂部，個別向周圍分散，分布不均勻，提示納入研究中ADR發生率存在發表偏倚的可能性較大。

3 討論

近年來，關于埃克替尼治療晚期NSCLC療效和安全性的研究較多，說明埃克替尼的療效和安全性越來越得到人們的重視。

RCT是研究者們公認的證據力最強的研究類型，因此基于嚴格設計的RCT的Meta分析是評價干預措施療效的最高級別證據[6]。本研究采用Meta分析的方法系統評價了埃克替尼治療晚期NSCLC的有效性和安全性。結果顯示，埃克替尼治療晚期NSCLC的療效顯著，ORR和DCR均顯著高于常規治療或者其他藥物治療者。安全性方面，埃克替尼治療后ADR發生率顯著低于常規治療或者其他藥物治療者。

本次Meta分析結果顯示，有25項研究報道了ORR，26項研究報道了DCR，存在低度異質性，結果可信。有20項研究報道了ADR發生率，存在高度異質性。對其進行敏感性分析后發現易軍[10]和文兆明等[31]的研究對結果影響較大，是異質性的主要來源。發表偏倚分析結果顯示，埃克替尼治療晚期NSCLC療效的研究存在發表偏倚的可能性較小，而埃克替尼治療晚期NSCLC的ADR發生率的研究存在發表偏倚的可能性較大。

本研究的局限性為：未對治療方案、療程等進行統一，可能會對合并的結果產生影響。因此，本文結論有待更多嚴格設計的、大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2018-06-15 修回日期：2018-12-10）

（編輯：陳 宏）