納布啡用于術后鎮痛有效性與安全性的Meta分析

雷超 廖海燕 張朝輝 瞿星光 秦牧

中圖分類號 R614 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0528-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.19

摘 要 目的：系統評價納布啡用于術后鎮痛的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Embase、Medline、PubMed、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫和萬方數據庫，收集納布啡（試驗組）對比其他鎮痛藥（對照組）用于術后鎮痛的隨機對照試驗（RCT）。經篩選文獻、提取資料并按照改良的Jadad評分量表評價文獻質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入10項RCT，共計796例患者。Meta 分析結果顯示，兩組患者鎮痛滿意率[OR=1.11，95%CI（0.70，1.74），P=0.66]、惡心發生率[OR=1.20，95%CI（0.79，1.83），P=0.39]、嘔吐發生率[OR=1.02，95%CI（0.69，1.50），P=0.92]、嗜睡發生率[OR=1.32，95%CI（0.47，3.76），P=0.06]比較，差異均無統計學意義；試驗組患者皮膚瘙癢發生率[OR=0.29，95%CI（0.14，0.58），P=0.000 6]、呼吸抑制發生率[OR=0.21，95%CI（0.08，0.58），P=0.003]、尿潴留發生率[OR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.004]均顯著低于對照組。結論：納布啡用于術后鎮痛的有效性和安全性均較好。

關鍵詞 納布啡；術后鎮痛；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of nalbuphine for postoperative analgesia systematically， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from Embase， Medline， PubMed， CNKI， VIP and Wanfang database， RCTs about nalbuphine hydrochloride （trial group） vs. other analgesics （control group） for postoperative analgesia were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 796 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in satisfaction rate of analgesia [OR=1.11，95%CI（0.70，1.74），P=0.66]， the incidence of nausea [OR=1.20，95%CI（0.79，1.83），P=0.39]， vomiting [OR=1.02，95%CI（0.69，1.50），P=0.92] or narcolepsy [OR=1.32，95%CI（0.47，3.76），P=0.06] between 2 groups. The incidence of pruritus [OR=0.29，95%CI（0.14，0.58），P=0.000 6]， respiratory depression [OR=0.21，95%CI（0.08，0.58），P=0.003] and uroschesis [OR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.004] in trial group were significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Nalbuphine has better efficacy and safety for postoperative analgesia.

KEYWORDS Nalbuphine； Postoperative analgesia； Efficacy； Safety； Meta-analysis

納布啡為一種合成的親脂性阿片類菲族化合物，主要經肝臟代謝、腸道清除，小部分經腎臟清除。該藥具有起效時間短（約5～10 min起效）、鎮痛持續時間較長（約3～6 h）等優點，臨床常用于檢查、麻醉及術后鎮痛、慢性疼痛[1-3]、輕中度疼痛[4]，但該藥可引起惡心嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡及呼吸抑制等不良反應[5-14]。為進一步探討納布啡用于術后鎮痛的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供科學依據，本研究采用Meta分析的方法對納布啡用于術后鎮痛的臨床研究進行了系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①年齡17～80歲；②使用了納布啡、嗎啡、曲馬多、芬太尼、舒芬太尼中的一種或幾種鎮痛藥物；③既往身體健康，無糖尿病等其他病史者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予納布啡；對照組患者給予其他鎮痛藥物如嗎啡、曲馬多、芬太尼、舒芬太尼等。

1.1.4 結局指標 ①鎮痛滿意率；②惡心發生率；③嘔吐發生率；④皮膚瘙癢發生率；⑤呼吸抑制發生率；⑥嗜睡發生率；⑦尿潴留發生率。采用視覺模擬疼痛程度（VAS）評分對鎮痛效果進行分級——1級：無疼痛；2級：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠無干擾；3級：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮痛藥物，睡眠受到干擾；4級：疼痛劇烈，不能忍受，需服用鎮痛藥物，睡眠受到嚴重干擾，可伴自主神經紊亂或被動體位。鎮痛滿意率=（1級例數+2級例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①非RCT；②無結局指標的文獻；③非麻醉以及非術后鎮痛的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Embase、Medline、PubMed、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫和萬方數據庫等。中文檢索詞為“納布啡”“嗎啡”“曲馬多”“芬太尼”“舒芬太尼”；英文檢索詞為“Nalbuphine hydrochloride”“Morphine”“Tramadol”“Fentanyl”“Sufentanil” 。檢索時限均為 1992 年 1月 1 日-2018年5月31日。同時對所有納入文獻的參考文獻輔以手工檢索和文獻追溯。

1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選，如遇分歧由第三位研究者協助裁定。提取資料包括第一作者、發表年份、年齡、例數、并發癥發生情況、干預措施、結局指標等。采用改良的Jadad評分量表評價文獻質量，具體包括隨機序列的產生（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、隨機化隱藏（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、盲法（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、撤出或退出（描述1分，未描述0分）；總分為7分，0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[15]。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其 95%置信區間（CI）表示。對納入研究的異質性采用χ 2檢驗。當P>0.10，I 2≤50%時，表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到文獻77 529篇，其中英文文獻54 957篇、中文文獻22 572篇；剔除重復發表的文獻、篩選題目和閱讀摘要后得到文獻15篇，進一步閱讀全文，最終納入10篇文獻[5-14]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息和質量評價結果

10項研究[5-14]均為RCT，均為高質量研究，共計796例患者，其中試驗組398例、對照組398例。納入研究基本信息和質量評價結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 鎮痛滿意率 10項研究[5-14]均報道了鎮痛滿意率，各研究間無統計學異質性（P=0.15，I 2=33%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者鎮痛滿意率比較，差異無統計學意義[OR=1.11，95%CI（0.70，1.74），P=0.66]。

2.3.2 惡心發生率 10項研究[5-14]均報道了惡心發生率，各研究間有統計學異質性（P=0.04，I 2=51%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者惡心發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.20，95%CI（0.79，1.83），P=0.39]。

2.3.3 嘔吐發生率 10項研究[5-14]均報道了嘔吐發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.13，I 2=35%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者嘔吐發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.02，95%CI（0.69，1.50），P=0.92]。

2.3.4 皮膚瘙癢發生率 6項研究[5，7-8，12-14]報道了皮膚瘙癢發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.25，I 2=24%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者皮膚瘙癢發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.29，95%CI（0.14，0.58），P=0.000 6]。

2.3.5 呼吸抑制發生率 2項研究[10，14]報道了呼吸抑制發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.79，I 2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者呼吸抑制發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.21，95%CI（0.08，0.58），P=0.003]。

2.3.6 嗜睡發生率 3項研究[9-10，13]報道了嗜睡發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.14，I 2=48%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者嗜睡發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.32，95%CI（0.47，3.76），P=0.60]。

2.3.7 尿潴留發生率 2項研究[5，13]報道了尿潴留發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.93，I 2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者尿潴留發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.004]。

2.4 發表偏倚分析

以鎮痛滿意率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖9。由圖9可知，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內，且基本對稱，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

國外研究顯示，納布啡的鎮痛效果與嗎啡基本相當，約為嗎啡的0.7～0.8倍、噴他佐辛的3倍、可待因的6倍[16-18]。納布啡的鎮痛作用有“封頂效應”，當用藥劑量大于0.6 mg/kg時患者疼痛的耐受力不再隨用藥劑量的增加而增高[19]。有相關研究認為，納布啡對女性的鎮痛作用明顯強于男性，但其機制尚未明確[16]。Yeh YC等[7]研究發現，嗎啡與納布啡聯用的鎮痛效果更好，產生的不良反應更少。Chatrath V等[17]報道了納布啡與曲馬多分別聯合布比卡因用于硬膜外麻醉下患者下肢術后的鎮痛效果，結果發現納布啡組患者鎮痛時間更長、滿意度更高。Schmauss C等[18]研究認為，納布啡聯合其他鎮痛藥物，能夠明顯延長檢查、麻醉以及術后鎮痛時間，且無并發癥或者相關不良反應發生。

μ受體包括μ1、μ2兩個亞型，當激動μ1受體時可產生鎮痛效應，激動μ2受體時可產生呼吸抑制效應。阿片類鎮痛藥物主要通過激動μ受體而發揮鎮痛效應，但在鎮痛的同時可引起惡心嘔吐、腹脹、呼吸抑制、尿潴留、皮膚瘙癢等不良反應[20-22]。納布啡有較強的激動κ受體和拮抗μ受體作用，小劑量納布啡可改善μ受體介導的瘙癢癥狀，且不減弱鎮痛效應[21，23-24]。有研究發現，在硬膜外注射嗎啡后，靜脈使用納布啡20 mg可逆轉嗎啡導致的尿潴留[20]。

本研究結果顯示，兩組患者鎮痛滿意率、惡心發生率、嘔吐發生率、嗜睡發生率比較，差異均無統計學意義；試驗組患者皮膚瘙癢發生率、呼吸抑制發生率、尿潴留發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。

本研究的局限性為：納入研究的樣本量較小，納入研究的患者類型、治療藥物、療程也不盡相同，可能會對研究結果產生影響。故本研究所得結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] ZENG Z，LU J，SHU C，et al. A comparision of nalbuphine with morphine for analgesic effects and safety：meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Sci Rep，2015. DOI：10.1038/srep10927.

[ 2 ] NALLAM SR，CHIRUVELLA S，REDDY A. Monitored anaesthesia care comparison of nalbuphine/dexmedetomidine versus nalbuphine/propofol for middle ear surgeries：a double-blind randomised trial[J]. Indian J Anaesth，2017，61（1）：61-67.

[ 3 ] DAS A，ROYBASUNIA S，MUKHERJEE A，et al. Perineural nalbuphine in ambulatory upper limb surgery：a comparison of effects of levobupivacaine with and without nalbuphine as adjuvant in supraclavicular brachial plexus block：a prospective，double-blinded，randomized controlled study[J]. Anesth essays Res，2017，11（1）：40- 46.

[ 4 ] ZACNY JP，CONLEY K，MARKS S. Comparing the subjective，psychomotor and physiological effects of intravenous nalbuphine and morphine in healthy volunteers[J]. J Pharmacol Exp Ther，1997，280（3）：1159-1169.

[ 5 ] 崔蘇揚，林建.納布啡用于術后病人自控硬膜外鎮痛效應的觀察[J].中華麻醉學雜志，1999，19（10）：633-634.

[ 6 ] MINAI FN，KHAN FA. A comparison of morphine and nalbuphine for intraoperative and postoperative analgesia [J]. J Pak Med Assoc，2003，53（9）：391-396.

[ 7 ] YEH YC，LIN TF，LIN FS，et al. Combination of opioid agonist and agonist antagonist：patient-controlled analgesia requirement and adverse events among different-ratio morphine and nalbuphine admixtures for postoperative pain[J]. Br J Anaesth，2008，101（4）：542-548.

[ 8 ] CULEBRAS X，GAGGERO G，ZATLOUKAL J，et al. Advantages of intrathecal nalbuphine，compared with intrathecal morphine，after cesarean delivery：an evaluation of postoperative analgesia and adverse effects[J]. Anesth Analg，2000，91（3）：601-605.

[ 9 ] LEFèVRE B，FREYSZ M，LèPINE J，et al. Comparison of nalbuphine and fentanyl as intravenous analgesics for medically compromised patients undergoing oral surgery[J]. Anesth Prog，1992，39（1/2）：13-18.

[10] DENG C，WANG X，ZHU Q，et al. Comparison of nalbuphine and sufentanil for colonoscopy：a randomized controlled trial[J]. PLoS One，2017. DOI：10.1371/journal.pone. 0188901.

[11] LIAQAT N，DAR SH. Comparison of single-dose nalbuphine versus tramadol for postoperative pain management in children：a randomized，controlled trial[J]. Korean J Anesthesiol，2017，70（2）：184-187.

[12] AKSHAT S，RAMACHANDRAN R，REWARI V，et al.Morphine versus nalbuphine for open gynaecological surgery：a randomized controlled double blinded trial[J]. Pain Res Treat，2014. DOI：10.1155/2014/727952.

[13] 丁亞平，魏萬鵬，和建杰.嗎啡與納布啡對剖宮產產婦術后相關指標的影響比較[J].中國藥房，2017，28（21）：2936-2939.

[14] 楊燕，劉志蓮，張運瓊，等.納布啡和嗎啡用于前列腺汽化電切術后自控硬膜外鎮痛的效果比較及安全性分析[J].檢驗醫學與臨床，2018，15（1）：19-22.

[15] JADAD AR，MOORE RA，CARROLL D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary[J]. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[16] GEAR RW，MIASKOWSKI C，GORDON NC，et al. Kappa-opioids produce significantly greater analgesia in women than in men[J]. Nat Med，1996，2（11）：1248-1250.

[17] CHATRATH V，ATTRI JP，BALA A，et al. Epidural nalbuphine for postoperative analgesia in orthopedic surgery [J].Anesth Essays Res，2015，9（3）：326-330.

[18] SCHMAUSS C，DOHERTY C，YAKSH TL. The analge- tic effects of an intrathecally administered partial opiate agonist，nalbuphine hydrochloride[J]. Eur J Pharmacol，1982，86（1）：1-7.

[19] 周鳳琦，鄒學軍.納布啡的藥理及其臨床應用進展[J].海南醫學，2018，29（3）：395-397.

[20] MALINOVSKY JM，LE NORMAND L，LEPAGE JY， et al.The urodynamic effects of intravenous opioids and ketoprofen in humans[J]. Anesth Analg，1998，87（2）：456- 461.

[21] MOUSTAFA AA，BAAROR AS，ABDELAZIM IA. Comparative study between nalbuphine and ondansetron in prevention of intrathecal morphine-in-duced pruritus in women undergoing cesarean section[J]. Anesth Essays Res，2016，10（2）：238-244.

[22] BECKER DE. The respiratory effects of drugs used for conscious and general anesthesia[J]. J Am Dent Assoc，1989，119（1）：153-156.

[23] CHEN MK，CHAU SW，SHEN YC，et al. Dose-dependent attenuation of intravenous nalbuphine on epidural morphine-induced pruritus and analgesia after cesarean delivery[J]. Kaohsiung J Med Sci，2014，30（30）：248-253.

[24] PUGH GC，DRUMMOND GB. A dose-response study with nalbuphine hydrochloride for pain in patients after upper abdominal surgery[J]. Br J Anaesth，1987，59（11）：135-163.

（收稿日期：2018-08-13 修回日期：2018-12-13）

（編輯：陳 宏）