性激素對女性QTc間期的影響

江駿榮

摘要：性激素具有促進性器官成熟、副性征發育及維持性功能等多種作用。其同時還對女性QTc間期有一定影響。文中，主要就性激素對女性QTc間期的影響的相關研究進行綜述。

關鍵詞：性激素;QTc間期;風險

【中圖分類號】R623【文獻標識碼】A【文章編號】2107-2306（2019）05-141-01

3、總結

1、性激素對QTc間期的影響

青春期后，女性的QTc間期比男性更長，且隨著年齡增長，男性和女性的QTc間期差異逐漸減小[1]，其原因可能是由于性激素水平的變化。性激素對復極影響的機制是復雜的，至今仍未解決。在此，我們回顧了性激素對女性QTc間期影響及機制的相關研究進展。

研究發現，黃體期QTc間期比月經期和卵泡期短[2]，并且孕酮似乎對藥物誘導QTc間期延長有保護作用[3]。然而，也有研究提出雌二醇與QTc間期呈負相關[4]。而關于孕期QTc變化的結果并不一致。同樣地，關于性激素替代治療對女性QTc間期的影響，目前的研究結果同樣存在矛盾。可能與使用的性激素類型不同有關。

相比男性，女性的睪酮水平很低，除了在一些病理性的荷爾蒙狀態下，女性出現男性化外，因此健康育齡婦女或絕經后婦女的睪酮水平與基線QTc無關。而在先天性腎上腺增生癥和多囊卵巢綜合征患者睪酮水平較高，QTc間期較正常健康女性短。在該情況下，女性睪酮水平存在高變異性，睪酮水平與QTc間期之間存在負相關（r=-0.2至-0.5）[5]。

2、性激素影響QTc間期的機制

動物實驗結果提示，孕酮可抑制去極電流ICa，L，并增強復極電流IKs，導致動作電位縮短，主要機制是通過涉及c-Src/PI3K/Akt依賴性的eNOS激活的非基因途徑增強IKs和抑制ICa，L[6]。而17β-雌二醇除了以非受體獨立的方式部分抑制IKr，還可通過雌激素受體α介導的基因機制上調L型Ca2+通道蛋白Cav1.2α1C和鈉鈣交換器NCX的表達，上調ICa，L和INCX，并誘導早期后除極[7]。這一結果后來在人心肌細胞中得到進一步驗證[8]，并可能由此增加了女性藥物誘導的LQT心律失常的風險。

總的來說，激素影響復極的機制是復雜的，結合了基因組和非基因組途徑。激素對心室復極作用的確切機制尚不清楚。性激素可能對離子通道的表達和調節產生轉錄、轉錄后或翻譯后效應，而不是直接通道的開/關效應。性激素對離子通道開放和動作電位持續時間的作用太快，難以通過RNA和蛋白質合成介導，被認為主要與直接影響離子電流的非基因組信號機制有關。

性激素和FSH受體也表現出多態性或突變，導致過度活躍或不活躍狀態[9]。探討這些多態性對QTc間期的影響值得深入研究。不過納入大樣本GWAS研究評估與QTc間期相關的多態性發現，與FSHR相關的單個核苷酸多態性無關[10]。一項研究顯示任何單核苷酸多態性與藥物誘導TdP多態性都是不相關的[11]。這些研究中的受試者有多個QTc間期評估的混雜因素，如電解質水平不受控制（如低鉀血癥）、心臟病或服用延長QTc間期的藥物。

與男性相比，女性的QTc間期較長，藥物相關的TdP的風險更高，這可能在一定程度上是由于荷爾蒙的影響。內源性和外源性激素對兩種性別心室復極持續時間的影響不同。女性孕激素似乎能縮短復極時間，而雌激素和FSH似乎延長復極時間。不過部分研究之間出現了相反的結果。這些發現背后的病理生理學機制仍不完全了解。這些激素和促性腺激素之間的相互作用是復雜的，需要進一步的深入研究探討其中的機制。

1.Rabkin，S.W.，X.J.Cheng，D.J.Thompson.DetailedanalysisoftheimpactofageontheQTinterval[J].JGeriatrCardiol，2016.13（9）：p.740-748.

2.Endres，S.MenstrualcycleandSTheight[J].AnnNoninvasiveElectrocardiol，2004.9（2）：p.121-6.

3.Tisdale，J.E..InfluenceofOralProgesteroneAdministrationonDrug-InducedQTIntervalLengthening：ARandomized，Double-Blind，Placebo-ControlledCrossoverStudy[J].JACCClinElectrophysiol，2016.2（7）：p.765-774.

4.Anneken，L..EstradiolregulateshumanQT-interval：accelerationofcardiacrepolarizationbyenhancedKCNH2membranetrafficking[J].EurHeartJ，2016.37（7）：p.640-50.

5.Abehsira，G..ComplexInfluenceofGonadotropinsandSexSteroidHormonesonQTIntervalDuration[J].JClinEndocrinolMetab，2016.101（7）：p.2776-84.

6.Nakamura，H..Progesteroneregulatescardiacrepolarizationthroughanongenomicpathway：aninvitropatchclampandcomputationalmodelingstudy[J].Circulation，2007.116（25）：p.2913-22.

7.Yang，X.，etal.，OestrogenupregulatesL-typeCa（2）（+）channelsviaoestrogen-receptor-byaregionalgenomicmechanisminfemalerabbithearts.JPhysiol，2012.590（3）：p.493-508.

8.Papp，R.，etal.，GenomicupregulationofcardiacCav1.2alphaandNCX1byestrogeninwomen.BiolSexDiffer，2017.8（1）：p.26.

9.Lussiana，C.，etal.，MutationsandpolymorphismsoftheFSHreceptor（FSHR）gene：clinicalimplicationsinfemalefecundityandmolecularbiologyofFSHRproteinandgene.ObstetGynecolSurv，2008.63（12）：p.785-95.

10.Arking，D.E.，etal.，GeneticassociationstudyofQTintervalhighlightsroleforcalciumsignalingpathwaysinmyocardialrepolarization.NatGenet，2014.46（8）：p.826-36.

11.Behr，E.R.，etal.，Genomewideanalysisofdruginducedtorsadesdepointes：lackofcommonvariantswithlargeeffectsizes.PLoSOne，2013.8（11）：p.e78511.