阿拉伯木聚糖治療肥胖的研究進展

黃雯莉 趙航樹 林一 張賀

摘 要：阿拉伯木聚糖是一種從小麥麥麩中提取的膳食纖維，可從調節炎癥因子、脂肪因子等多方面發揮治療肥胖的作用。本文綜述阿拉伯木聚糖治療肥胖的研究進展。

關鍵詞：阿拉伯木聚糖;膳食纖維;肥胖

由于內臟脂肪組織的積累，肥胖個體具有高中心性肥胖，這可能與肝脂肪變性的風險顯著增加有關。此外，高脂血癥是由肝臟脂質代謝失調引起，其上調甘油三酯（TG）和膽固醇的合成并下調脂肪酸氧 。這些代謝反應可加速肝臟脂肪堆積，加劇肝臟脂肪變性。因此，減輕高脂血癥、降低游離脂肪酸水平和抑制肝臟脂質合成和脂肪積累的飲食方法引起了對肥胖預防或治療的興趣[1]。膳食纖維是谷類食物中最重要的一類化合物，谷物產品有助于達到世界衛生組織推薦的膳食纖維總攝入量，并且對人體有改善血脂、防治肥胖、預防心血管疾病、預防結腸和直腸癌、促進鈣質吸收及改善糖尿病癥狀等積極影響[2]。而阿拉伯木聚糖（Arabinoxylans，A X）是一種從谷物如小麥、大米中提取的非淀粉多糖膳食纖維，對人體健康發揮有益作用[3]，尤其是其降脂降糖、抗氧化的生理作用，這將成為肥胖治療的一種全新靶點。

1 阿拉伯木聚糖

我國是小麥生產大國，每年僅小麥加工生產的產品—麥麩就高達2 000多萬t。在小麥麩皮中存在一種細胞壁多糖—戊聚糖，其中AX是其主要成分[3-6]。AX廣泛存在于谷物中，早期對于AX 的研究主要關注其對食物品質的影響，而目前的研究主要探討其對人體健康的作用，包括增加糞便體積、預防便秘、抗腫瘤、增強免疫力、降低血膽固醇及緩解糖耐量受損等健康效應[4-5]。我國蘊藏著巨大的AX潛在資源，同時肥胖所造成的社會危害也影響深遠，而AX作為一種谷物多糖纖維，具有改變脂質代謝和氧化還原穩態的潛力[6]，所以，科學研究者對AX的研究越加深入。研究表明，補充AX可以促進脂肪氧化分解，減輕體重[3，7，10]。Tucker等[8]的研究評估了AX攝入量與體重變化之間的關系，在這項由252名中年婦女組成、為期20個月的研究中觀察到，每1 000 kcal能量中增加8 g的AX，參與者的體重平均減輕1 995.8 g，這種體重減少是由于體脂的減少。Koh-Banerjee等[9]的研究結果也與其一致，他們的報告表明，全谷物攝入量每天增加40 g，體重就會減少499 g，其中麩皮在體重減少中發揮重要作用。

Sarma 等[3]的研究中，3組小鼠模型：HFD（高脂組飲食）、HFD-0.5 AX 組（0.5 g/Kg AX）和HFD-1.0 AX 組（1.0 g/Kg AX），每2周測1次小鼠體重，10周后數據分析顯示，補充AX抑制了高脂小鼠體重的增加，HFD-1.0 AX 組的抑制更為明顯，同時，HFD-AX模型組的小鼠體內IL-6表達減低。Hosoda等[10]的研究結果也證實了這一結果，同時發現，補充AX的模型組餐后總葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）顯著降低、餐后脂肪氧化和靜息能量消耗（REE）增加。基于AX的各種特性和我國肥胖癥的嚴峻形勢，AX值得我國學者深入研究和開發利用。而若想讓AX有效地防治肥胖，首先應該了解AX是如何改善肥胖及影響脂質代謝的。

2 AX通過抑制GIP信號轉導通路，降低GIP的分泌及其活性

GIP是一種刺激胰腺β細胞分泌胰島素的胃腸刺激素，經腸道K細胞合成與釋放。GIP通過與細胞表面相應的葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）結合后發揮生物學效應。近年來的研究顯示，GIP是營養過剩導致肥胖的一個關鍵激素，可以通過GIPR對脂肪細胞的合成代謝產生作用，例如刺激葡萄糖攝取、脂蛋白脂肪酶活性和脂肪酸合成[10]，進而調控脂肪細胞的分化及脂代謝[11]。研究證實，與對照組相比，喂食AX的小鼠體重減輕，且GIP應答降低，補充AX后GIP水平的降低導致餐后脂肪酸氧化的增加 [10-12，31]。Hosoda等[10]喂食高脂和高AX的老鼠模型證明，進食高AX的小鼠餐后脂肪氧化和REE均比高脂組升高，這與二肽基肽酶-4（DPP-4）的作用有關。DPP-4將血漿中有活性的GIP降解，形成末端為NH2的代謝物--GIP（3-42）。GIPR在各種代謝器官中都有表達，而GIP（3-42）是GIPRs的拮抗劑，可大大減少GIP的生物學功效。所以，AX可以通過影響GIP/GIPR信號活性間接抑制脂肪合成。另外，GIP的合成與釋放受營養素吸收速率的影響，尤其是葡糖糖和脂肪[11]。富含AX的飲食會減慢胃排空的速度，導致葡萄糖吸收延遲，葡萄糖吸收的延遲則減少GIP的分泌[11，13]。所以，AX通過影響GIP/GIPR信號通路以及減慢胃排空的速度，減少GIP的分泌，降低GIP的活性，來抑制脂肪酸氧化的，進而治療肥胖。

3 影響脂質代謝通路

Chen等[6]研究表明，高脂可以引起脂肪生成相關酶（如脂肪酸合成酶FAS，乙酰輔酶A羧化酶ACC）活性增強，導致小鼠TG升高;在高脂飲食中補充AX后，SREBPs、FAS、ACC降低，肝臟TG分解增多，脂肪酸氧化增加，最終使TG水平維持正常。Han等[14]研究表明，AX可通過抑制甾醇調控元件結合蛋白（Sterol Regulatory Element-Binding Proteins，SREBPs）通路，降低脂肪酸合成相關酶（FAS和ACC）的表達，增加小鼠脂肪降解并抑制其合成。

SREBPs通過參與脂肪生成基因的激活，如FAS、ACC和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（SCD-1），調節脂肪酸合成和氧化，在細胞TG和膽固醇合成中起關鍵作用[15]。SREBPs家族中包含SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2。SREBP-1a在免疫系統細胞中高度表達，SREBP-1c在肝臟中占主導地位，SREBP-2在各種組織中普遍存在 。雖然SREBP亞型之間存在一些功能重疊，但SREBP-1a和SREBP-1c參與脂肪酸代謝，是脂肪酸和TG生物合成的重要核轉錄因子，通過激活FAS、ACC1等脂肪生成關鍵酶，促進高甘油三酯血癥和脂肪肝的發生[16]，而SREBP-2是膽固醇合成和脂質生成的主要調控因子[1]。SREBP-1c 是肝臟脂質代謝的關鍵調控者，激活SREBP-1c不僅促進肝臟脂肪酸和TG的合成，還抑制TG的轉運 。SREBP-1c在內質網的膜中合成，在細胞質中以未成熟的形式表達，在細胞核中發揮作用，且其水解之后的成熟片段進入細胞核，與其自身的或靶基因的啟動子區域的甾醇調節元素（Sterol regulatory element，SRE）結合，從而激活 SREBP-1c 應答基因的轉錄，促進肝臟內脂肪生成。且研究還發現，AX顯著抑制 SREBP-1c與FAS的啟動子SRE的結合，其下游靶基因FAS的mRNA和蛋白表達量與SREBP-1c的改變是一致的[15]。這表明AX抑制SREBP-1c的表達與活性，下調FAS等脂肪合成基因的表達，減少肝臟脂肪合成，進而改善肝臟的脂肪蓄積和脂肪變性。

4 白色脂肪“褐變”

脂肪組織分為白色脂肪組織（WAT）、棕色脂肪組織（BAT）和粉色脂肪組織。其中，白色脂肪組織以富含三酰基甘油脂滴的形式儲存化學能，棕色脂肪組織通過解偶聯蛋白1（UCP1）產生熱量來消耗化學能，防止低體溫和肥胖。在Bostrm等[19]的研究中，成纖維細胞生長因子（FGF21）、共軛亞油酸或β-腎上腺素能受體（β3AR）激活后，大多數白色脂肪中會出現UCP1表型陽性、類似“褐變”的細胞，β3AR和共軛亞油酸可以誘導白色脂肪組織中的一部分細胞變成“棕色樣”細胞，這種“褐變 ”作用具有很強的抗肥胖和抗糖尿病作用 。Han等[14]研究發現，在食物中補充AX 后，肥胖小鼠脂肪組織中UCP1和β3AR、PGC-1α，FGF21蛋白表達增加，白色脂肪中發現類似“褐變”的細胞。因此，AX通過激活UCP1和β3AR、PGC-1α，FGF21促進白色脂肪組織褐變，參與產熱，從而改善肥胖。

BAT內富含線粒體，這種線粒體利用UCP1介導的解耦作用將大量的化學能轉化為熱能。UCP1是棕色脂肪細胞表達的主要亞型，在體內的產熱調節中起著重要作用[18]。此外，UCP1水平的上調會導致生熱和能量消耗的增加，這有助于防止脂肪堆積和肥胖 。PGC-1α是氧化代謝和適應性產熱的關鍵轉錄調節因子，并且在富含線粒體BAT中高表達 。Han等[14]的動物實驗中，補充AX的模型中PGC-1α的蛋白質表達也增加，表明UCP1表達增加是由轉錄因子PGC-1α介導的 。Fisher等[20]的動物研究證明了FGF21在適應性產熱過程中可以調節PGC-1α和WAT的褐變 。FGF21在調節WAT中的脂解作用中起生理作用，并且通過增加肝臟中的脂肪酸氧化來增加底物利用率 。

5 促進脂肪動員

脂肪動員是指儲存在脂肪細胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解為游離脂酸（FFA）及甘油并釋放入血液，被其他組織氧化利用的過程。Han等[17]研究表明，AX可激活UCP1和β-腎上腺素能受體（β3AR）、增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α），進而增強脂肪動員cAMP-PKA-HSL（激素敏感性甘油三酯脂解酶）通路，增加脂解作用、減輕肥胖。UCP1的表達由幾種轉錄組分驅動，包括 PGC-1α、其被β3-腎上腺素能信號傳導強烈誘導。β3AR激活cAMP /蛋白激酶A（PKA）途徑，使細胞內脂肪酸升高。脂肪細胞的脂肪動員取決于三酰基甘油酯再水解和再合成之間的平衡。β-腎上腺素能信號刺激水解以激活cAMP-蛋白激酶A（PKA）途徑，其介導脂解酶（包括HSL、甘油三酯脂解酶ATGL和脂滴包被蛋白perilipin）的磷酸化和活化 。HSL在脂肪動員中起決定作用，是脂肪分解的限速酶。HSL的磷酸化發生在多個位點，包括Ser-660和Ser-563，前者刺激催化活性，后者與非PKA位點Ser-565的HSL磷酸化相互排斥 。因此，β3A信號通過PKA誘導Ser-563的HSL磷酸化，這有助于脂肪細胞脂肪分解以維持全身能量穩態。研究發現，膳食纖維增加了cAMP和PKA底物的水平，包括ATGL和p-HSL，這表明谷物膳食纖維誘導的脂肪動員是由cAMP-PKA-HSL途徑介導的。與這些結果一致，補充膳食纖維后，調節脂質儲存和水解的perilipin A 的表達顯著上調[17]。

6 AX的益生元作用

益生元能夠選擇性刺激腸道微生物群中一種或有限數量的微生物屬/物種的生長和/或活性，但不被機體消化吸收，有益于宿主健康 。在結腸中，AX被具有AX降解酶（如木聚糖酶和阿拉伯呋喃糖苷酶）的腸細菌降解，成為一類新的益生元[21-23]，其效應與其他益生元在飲食誘導的肥胖中一致[24-25]，可以影響宿主脂肪代謝[21-23]。Sarma 等[3]研究表明，高脂飲食會導致盲腸萎縮，改變回腸結構并將盲腸細菌組合物轉化為致肥胖環境（細菌增多和擬桿菌屬減少），而AX的補充逆轉了這些改變，增加腸道擬桿菌屬。Salden 等[26]的一項隨機對照臨床驗證了這一改變。益生元方法能夠改變白色脂肪組織中多不飽和脂肪酸代謝物的出現，這種效應通過益生菌（如雙歧桿菌）獲得，導致脂肪組織中脂肪酸模式的改變，例如AX可增加宿主脂肪組織中具有抗肥胖作用的亞油酸代謝物[22，31]，進而改善肥胖;再者，益生菌可以通過刺激CCK、GLP-1等飽腹因子的釋放，以及減少胃促生長激素的分泌，從而抑制食欲，增加飽腹感，降低體重和脂肪的蓄積。

另一方面，AX的補充也會影響腸道菌群與宿主間的關系[3，21，31]。有證據表明，通過飲食干預調節腸道微生物群-宿主代謝相互關系，可改善哺乳動物膽固醇平衡[31]。AX可以抑制腸粘膜中禁食誘導脂肪因子（FIAF）的表達。這種腸粘膜能夠增加LPL因子，LPL因子依賴TG儲存在脂肪組織中并降低血清TG水平。FIAF是一種重要的脂質代謝調節劑，已被證明可增加總膽固醇和高密度脂蛋白水平[27]。這可能涉及AX的降血膽固醇作用，因為在高脂飲食中補充AX后，白色脂肪組織中的FIAF表達降低[31]。所以，AX補充誘導的腸道微生物群的調節涉及其抗肥胖及降膽固醇作用，這種益生元作用將會是一個新奇有效的肥胖治療靶點。

7 影響炎癥因子的合成代謝（氧化應激）

代謝炎癥是營養和能量過剩引起組織細胞應答反應而引起的慢性炎癥，這種炎癥可特異性地發生在代謝細胞，如脂肪細胞中[32]。肥胖也是一種慢性炎癥反應，有研究發現，肥胖患者血漿炎性細胞因子（如TNF-α、CRP、IL-6、IL-1β）濃度升高[3，28，32，33]，這類致炎因子能抑制脂蛋白脂酶的作用，誘導肝臟TG生成，導致極低密度脂蛋白（VLDL）升高和高甘油三酯血癥[28-32]，而補充AX可以降低這些炎癥因子/脂肪細胞因子的產生[4]。Hung等[29]研究表明，AX干預后抑制了模型中核因子-κB（NF-κB）、ERK、p38 MAPK和JNK 的表達[29]。在炎癥細胞因子的上游信號通路的研究中發現，c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和蛋白激酶R（PKR）都是細胞內代謝炎癥產生的主要貢獻者。其中，NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）亞家族的信號傳導途徑在肥大細胞的細胞因子合成中起重要作用，AX可以通過抑制肥大細胞MAPK、細胞外信號調節激酶ERK和JNK的活化而顯著降低TNF-α和IL-4的產生，進而控制代謝炎癥。Zhang等[30]研究表明，膳食纖維可通過調控核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性體來改善肥胖所致的代謝炎癥。NLRP3 炎性體由 NL-RP3、凋亡相關的斑點樣蛋白（ASC）和 pro-Caspase-1 復合而成。NLRP3炎性體被激活后，導致 Caspase-1 自催化活化，切割 pro-IL-1β和 pro-IL-18，進而產生大量促炎因子 IL-1β和 IL-18，強效促炎因子 IL-1β在各種代謝性疾病中誘導產生炎癥反應。研究表明，抑制NLRP3 炎性體的激活，減弱其炎癥反應，進而改善NF-κB可減少NL-RP3、IL-1β和氧化應激。所以，飲食中補充AX可降低肥胖個體體內NF-κB的表達，進而抑制肥胖。

8 結語

肥胖對人類健康的影響日益凸顯，預防和治療肥胖顯得尤為重要。目前治療肥胖的主要方法是控制飲食、加強運動，部分患者也可通過藥物或手術達到減重效果，但這些方法的缺點是患者依從性差，同時存在一定副作用。高水平的纖維攝入有利于肥胖相關疾病的逆轉，對健康有保護作用。與纖維攝入量很少的人相比，攝入大量膳食纖維的人，罹患癌癥、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肥胖癥和某些胃腸道疾病的風險較低;而AX作為一種多糖膳食纖維，在脂質代謝、氧化應激以及調節腸道菌群等方面發揮作用，在臨床上已被證明可以預防和改善防肥胖，其成本低、副作用少的特點，成為治療肥胖的新思路。關于AX的深入研究有廣闊的前景，將為肥胖患者帶來健康效益。但是目前AX的應用主要受幾個因素的限制：（1）AX的提取制備工藝不成熟，提取純度偏低，臨床應用較少;（2）人們對AX的治療保健作用了解較少，沒有充分利用麥麩、稻殼等原料。為了解決上述問題，關于AX的進一步發展是提高提純工藝，充分利用提取原料，同時加快其臨床研究，將理論運用在臨床實踐上。

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