復方紫草油聯合氯雷他定治療輕、中度特應性皮炎的臨床觀察

張歷元 李元文 林歡兒 涂紹忠 彭靜 劉永軍 卜開來 肖飛

摘要 目的：觀察復方紫草油聯合氯雷他定治療輕、中度特應性皮炎的臨床療效。方法：選取2018年4月至2019年3月北京中醫藥大學東方醫院及北京中醫藥大學深圳醫院皮膚科門診收治的輕、中度特應性皮炎患者77例作為研究對象，按隨機數字表分為觀察組（n=39）與對照組（n=38）。觀察組給予氯雷他定聯合復方紫草油治療，對照組給予氯雷他定聯合吡美莫司治療，觀察并記錄患者所屬中醫證型，皮損面積及局部紅斑、丘疹、表皮剝脫、結痂、鱗屑、肥厚苔蘚化、瘙癢程度，計算治療有效率，記錄不良反應發生情況。結果：觀察組皮損面積、瘙癢、表皮剝脫、肥厚苔蘚化改善療效與吡美莫司聯組相當（P>0.05），但對紅斑、脫屑改善程度有限，總體有效率（75.8%）低于吡美莫司組（93.3%）。觀察組起效較慢，療效穩定，不良反應發生率和復發率分別為2.56%、6.06%;吡美莫司組起效快，不良反應發生率和復發率分別為15.79%、6.67%，心火脾虛型皮損使用吡美莫司更易出現不良反應。結論：復方紫草油聯合氯雷他定可以有效改善輕、中度特應性皮炎患者的皮損狀況，對心火脾虛型皮損有顯著的安全性優勢。

關鍵詞 特應性皮炎;復方紫草油;氯雷他定;療效觀察;臨床應用;多中心;隨機對照

Abstract Objective：To observe the clinical effects of compound oleum lithospermi combined with loratadine in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis（AD）.Methods：The effect of different therapy was evaluated through a randomized，open，parallel-group trial.The observation group was treated with oleum lithospermi combined with loratadine，and the control group was given pimecrolimus combined with loratadine.The TCM syndrome types，skin lesion area and the level of erythema，papule，skin peeling，leakage or scabby，scales，hypertrophy and moss of patients were observed and recorded，and the effective rate and the incidence of adverse reactions were calculated.The clinical efficacy of drugs was comprehensively evaluated.Results：The therapeutic effect of compound oleum lithospermi combined with loratadine was close to pimecrolimus combined with loratadine on relieving AD skin lesions area，itching，skin peeling and hypertrophy（P>0.05），but it had limited effects on improving erythema and skin peeling.The overall efficiency was 75.8%，which was less than 93.3% of pimecrolimus group.But compound oleum lithospermi group had slow action with stable efficacy.The incidence of adverse reactions was 2.56% and recurrence rate was 6.06%.The pimecrolimus group had quick action，and had a 15.79% of incidence of adverse reactions and 6.67% of recurrence rate.It is easy to have adverse reactions in the application of pimecrolimus for patients with skin damage of heart-fire hyperactivity and spleen deficiency.Conclusion：Compound oleum lithospermi combined with loratadine can reduce skin lesion of mild and moderate level，and has significant security advantage on patients with TCM syndrome types of heart-fire hyperactivity and spleen deficiency.

Key Words Atopic dermatitis; Compound oleum lithospermi; Loratadine; Curative effect observation; Clinical application; Multi-center; Randomized control

中圖分類號：R275.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.033

特應性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一種難治性皮膚病，表現為皮膚干燥、反復發作的劇烈瘙癢，可造成生命質量嚴重下降。本病具有較強的體質易感性和遺傳傾向，患者常合并食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等過敏性疾病，可能遷延不愈直至成人期，被稱為“特應性進程”，但具體遺傳模式尚不明[1]。學界已達成共識：AD患者具有Th1/Th2免疫失衡，初次發病年齡早，約90%的患者在5歲前起病[2]。針對全球100多個國家超過200萬兒童的比較跟蹤調查[3-4]顯示，AD已經影響了15%～30%的兒童及2%～10%的成人。皮損初起時可見尋常過敏性皮炎的水腫性皮損，但很快轉為以劇烈瘙癢、干燥、易感染（以金黃色葡萄球菌占主要優勢）為主的特征性皮損，常對稱發生于四肢屈側。成人期患者皮損呈慢性濕疹皮損表現，多為局限性干燥損害，皮膚浸潤肥厚，呈苔蘚樣變，摩擦刺激后可有滲出及結痂，亦可有癢疹樣表現。目前臨床治療以氯雷他定聯合糖皮質激素為多見，但由于本病病情纏綿，需長期、反復用藥，患者群體尤其患兒家屬對不含激素、不良反應較小、使用方便、價格合理的制劑具有迫切的需求。1%吡美莫司是針對輕、中度AD的專用藥物，其消炎止癢能力確切。該藥已經FDA批準用于2歲以上兒童及成人的輕、中度AD治療。相比糖皮質激素而言，其不良反應較少，因其能夠促進膠原蛋白合成，不會造成局部皮膚萎縮，適用于AD的早期緩解和長期控制。但該藥不能施于黏膜部位以及伴急性病毒感染的部位，且往往出現一過性燒灼、刺癢感等不良反應。此外，因吡美莫司存在引發皮膚癌的潛在風險，免疫功能低下或不全的患者被呼吁謹慎使用該藥[5]。

復方紫草油是國家批準的中成藥，由紫草、白芷、忍冬藤、冰片組成，共行涼血化瘀、生肌燥濕、祛風通絡之義，因其具有良好的消炎、殺菌、止癢、促愈效果，尤適用于輕度感染的急性創面，安全性高，既往多用于燒燙傷、嬰兒肛周濕疹等疾病的治療。從中醫學角度分析，AD急性期多見心火脾虛證，慢性期多見血虛風燥證，均與本藥方義相合。根據臨床經驗判斷，采用復方紫草油治療輕、中度AD為可行之舉。本試驗針對輕、中度AD，在氯雷他定片治療的基礎上，選用吡美莫司與復方紫草油進行比較，從皮損形態、面積、瘙癢程度與安全性等方面分析二者的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2019年3月北京中醫藥大學東方醫院及北京中醫藥大學深圳醫院皮膚科門診輕、中度AD患者77例，其中男34例，女43例，按隨機數字表為順序分為觀察組（n=39）與對照組（n=38）。2組患者性別、年齡、病程組間分布大致相同，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷 參考AD的williams診斷標準，即具有皮膚瘙癢史，同時具備以下3條以上標準者：1）屈側皮膚受累史，包括肘窩、膝窩、踝前或圍繞頸周;2）個人哮喘或過敏性鼻炎史（或1級親屬4歲以下兒童發生AD史）;3）全身皮膚干燥史;4）肢體屈側可見濕疹;5）2歲前發病。

1.2.2 中醫證候診斷 參考2017年國家藥品監督管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》中“四彎風”的中醫診斷標準。1）心火脾虛證：主癥：皮膚潮紅，瘙癢劇烈，糜爛滲出;次癥：常伴腹脹，便秘或溏，瘙癢遇風、濕加重。舌淡苔薄膩，脈浮、滑、數。2）血虛風燥證：主癥：瘙癢纏綿，皮膚干燥粗糙，呈苔蘚樣變;次癥：精神疲倦，口干不欲飲，皮損伴抓痕，血痂，色素沉著。舌淡苔白，舌質干燥，脈弦細。具備主癥兼次癥中1項以上者，參照舌脈可辨為本證。

1.3 納入標準 1）符合AD診斷標準。2）年齡2歲以上;男女均可。3）知情同意，能堅持治療，按規定用藥，定期復診或接受電話跟蹤調查者。

1.4 排除標準 1）靶皮損面積超過體表面積10%（以本人單手手掌面積相當于1%體表面積計算）。2）皮損伴有嚴重感染或合并銀屑病、過敏性皮炎等其他以瘙癢、鱗屑為主要表現的皮膚疾病。3）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女。4）患有心腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者。5）患有慢性消耗性疾病如糖尿病、惡性腫瘤者。6）近1個月內服用過類固醇激素，近1周內使用過抗組胺藥物或外用皮質類固醇制劑者。7）有同類藥物過敏史、高敏體質者。8）在近1個月內參加其他臨床試驗者。

1.5 脫落與剔除標準 1）治療過程中，受試者依從性差、不配合治療與隨訪而影響結果判定者。2）試驗期間病情急劇惡化，不能排除其病情變化與試驗無關因而終止用藥者。3）其他各種原因導致療程未結束時即失訪或退出治療者。

1.6 治療方法

1.6.1 試驗藥物 1）氯雷他定片（開瑞坦，上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥準字H10970410）：口服，1次/d;成人及12歲以上兒童服1片;體質量>30 kg的2～12歲兒童服1片，體質量≤30 kg的2～12歲兒童服0.5片。2）復方紫草油（國藥準字健民集團，國藥準字Z20044385）：取適當藥量，在皮損部位輕輕按摩10圈，以不黏膩為度，第1～4周每日早晚各涂藥1次。3）1%吡美莫司乳膏（愛寧達，MEDA Manufacturing，France，注冊證號H20170004）：取適當藥量，在皮損部位輕輕按摩10圈，以不黏膩為度，第1～4周每日早晚各涂藥1次。

1.6.2 試驗過程 生成隨機數字表，將患者依數字表順序分入觀察組與對照組，分別予藥物1）+2）治療和1）+3）治療，療程共4周，每2周訪視1次。未滿療程痊愈者可停藥統計療效。停藥后1個月隨訪觀察復發情況。

1.6.3 試驗期間基礎要求 治療期間避免使用任何洗滌劑，均不使用任何其他皮質類固醇激素、鈣調磷酸酶抑制劑、抗組胺類藥物，忌酒、辛辣刺激及羊肉、海鮮等食品。

1.7 觀察指標 建立統一的臨床觀察病歷，填寫CRF量表。在研究開始、訪視和結束時進行靶皮損部位拍照。每次訪視時采用SCORAD評分標準，以0～3四度法對皮損面積（A）、嚴重度（B）進行癥狀分級評分。向患者提供線性視覺模擬標尺，解釋瘙癢評分規則，詳細詢問其感覺，以獲取盡量符合真實情況的瘙癢指數（C）。SCORAD總分計算公式：A/5+7B/2+C。如有不良反應發生，按照以下標準進行評價：輕度：反應輕微，無需處理可繼續進行試驗;中度：反應較明顯，但做處理后可繼續試驗;重度：反應劇烈，因不良反應終止試驗。

1.8 療效判定標準 治愈率=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。臨床痊愈：皮損全部消退，癥狀減少，積分值減少≥90%;顯效：皮損大部分消退，癥狀明顯減輕，90%>積分值減少≥75%;有效：皮損部分消退，癥狀有所改善，75%>積分值減少≥50%;無效：皮損消退不明顯，癥狀未見減輕或反見惡化，積分值減少不足50%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用配對t檢驗;計數資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗，組間比較采用卡方檢驗，置信度采用95%。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后各觀察指標比較

治療過程中，觀察組脫落6例，完成33例;對照組脫落8例，完成30例。未滿觀察期而因病情痊愈自行停藥者，不作為脫落病例。若發生病例脫落時，研究者以家訪、電話等方式與受試者取得聯系，準確記錄最后一次用藥時間，并了解其退出的原因，如實記錄在病例報告表中。保留所有脫落病例的觀察資料，試驗結束時統一進行數據分析。脫落后的病例數據不納入符合方案，但在安全性分析時仍納入討論。

2.1.1 靶皮損面積改善情況 觀察組、對照組治療前后靶皮損面積比較，差異均有統計學意義（均P<0.05），說明靶皮損面積在2種治療方案干預下均可顯著縮小。治療后2組間靶皮損面積比較，差異無統計學意義（Z=-1.527;P=0.127），說明復方紫草油在縮小靶皮損面積方面與吡美莫司效果近似。見表2。

2.1.2 瘙癢程度評分 2組患者治療前瘙癢程度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后觀察組瘙癢程度積分雖低于對照組，但差異無統計學意義（Z=-0.754，P=0.451）。提示復方紫草油與吡美莫司的止癢效果相當。見表2。

2.1.3 靶皮損SCORAD分值 在治療前觀察組SCORAD評分高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療中及治療結束后2組皮損SCORAD分值比較，差異均有統計學意義（Z=11.569，P=0.001;Z=5.237，P=0.022），提示對照組療效顯著優于觀察組，說明復方紫草油聯合氯雷他定能夠有效降低整體皮損SCORAD評分，但其療效低于吡美莫司聯合氯雷他定。見表3。觀察結果同時提示，吡美莫司起效較迅速，后續療效較前略有降低;而復方紫草油起效緩慢，對皮損改善能力較穩定。見圖2。

2.1.4 皮損嚴重度分項評分 SCORAD評分關系到皮損面積、嚴重度、瘙癢情況，皮損嚴重度由紅斑、水腫/丘疹、表皮剝脫、滲出結痂、鱗屑、苔蘚化分值共同組成，本試驗中患者基本無滲出。治療前，2組皮損嚴重度分項評分比較，差異無統計學意義（均P>0.05）;治療后2組表皮剝脫與苔蘚化均有很好的改善效果，但差異均無統計學意義（均P>0.05）;對照組紅斑、鱗屑評分低于觀察組，差異有統計學意義（Z=-2.060，P=0.039;Z=-2.676，P=0.007），也是造成皮損嚴重度產生明顯改變的原因。見表4。

2.1.5 總體療效評價 根據治療前后SCORAD評分計算藥物有效率。對照組痊愈率及總有效率均高于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.2 不良反應及復發率評價

2.2.1 觀察組 39例患者中，失訪1例，因癥狀控制不佳脫落4例，因不良反應事件脫落1例（2.56%），此患者屬心火脾虛證，用藥后皮膚丘疹、瘙癢加劇，考慮對藥物成分過敏，故終止試驗。

2.2.2 對照組 38例患者中，失訪3例，因依從性原因脫落3例，不良反應事件6例（15.79%）。不良反應事件6例中，2例心火脾虛證患者因用藥后局部皮溫升高，紅腫加劇，終止試驗（脫落）;另外4例中度不良反應，為用藥后局部灼熱感、瘙癢一過性加劇等，通過冰敷、改用冷藏藥膏、加強保濕后得到一定程度緩解。

治療結束1個月后進行追訪，了解患者在原靶皮損處的復發情況。觀察組患者復發2例（6.06%），對照組復發2例（6.67%）。2組比較，觀察組具有較低的不良反應發生率與復發率。吡美莫司雖整體療效好，但發生不良反應的概率高，尤其心火脾虛型AD皮損，使用吡美莫司更易出現不良反應，而復方紫草油在安全性上優勢顯著。

3 討論

復方紫草油以紫草為君藥，其主要有效成分紫草素具有明確的抗炎、抑制瘢痕、雙向調節細胞增殖等作用[6]。通常認為紫草對抑制角質增生療效顯著，亦有實驗證實紫草素具有抑制表皮增生的作用[7]，可以抑制IL-17A誘導的人皮膚角質形成細胞增殖，并抑制趨化因子募集白細胞[8]。而試驗發現復方紫草油對表皮剝脫與苔蘚化均有很好的恢復作用，針對鱗屑改善能力較弱。該矛盾一方面可能源于油劑造成的局部水油失衡，一方面可能與紫草素的濃度有關，較高濃度（3 μg/mL）的紫草素能抑制角質形成細胞增殖，而低濃度（1 μg/mL）只能抑制成纖維細胞增殖[9]。此外，也可能與方中配伍的白芷燥濕生新有關：白芷能促進人皮膚角質形成細胞增殖，通過下調cyclin D1表達以加快細胞周期進程，同時下調Caspase-3表達從而抑制細胞凋亡，加快上皮化進程;此外還可影響人皮膚成纖維細胞，上調I、III型膠原mRNA表達水平，多管齊下，促進創面的愈合[10]。

復方中藥制劑因成分復雜、作用靶點多樣、有效物質濃度較低等特征，往往有適應證廣泛、不易出現耐藥等優點，但有時也導致療效相對緩慢。本次臨床試驗結果顯示：吡美莫司聯合氯雷他定在快速控制皮損紅斑及鱗屑方面具有優勢，總體療效好，痊愈率高，但用于心火脾虛型皮損易出現不良反應;而復方紫草油聯合氯雷他定法起效較緩慢，但在控制輕、中度AD的皮損面積、瘙癢程度以及改善丘疹、表皮剝脫、苔蘚化等方面均有確切療效，在安全性方面顯著優于吡美莫司。臨床對于心火脾虛型AD可考慮聯合應用復方紫草油法，以取得更好的治療效果。

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（2019-03-29收稿 責任編輯：芮莉莉）