CXCR4/CXCL12生物軸在乳腺癌發生轉移中的作用研究進展

摘要：在女性癌癥中，乳腺癌是最常發生的惡性腫瘤。CXCR4/CXCL12生物軸在腫瘤的轉移過程中發揮關鍵作用。首先誘導基質金屬蛋白酶的分泌、促進胞外基質的降解，使癌細胞脫離原發部位進入循環系統;以及分泌相關因子誘導血管生成，為癌細胞提供營養并促進轉移發展;募集免疫細胞到腫瘤微環境，誘導局部免疫耐受狀態，極化免疫細胞促進癌癥進展。最終當CXCR4與目標靶器官釋放的CXCL12結合后誘導癌細胞發生生物學改變并激活一系列相關信號通路，幫助腫瘤增殖存活，介導乳腺癌發生特異性轉移。

關鍵詞：乳腺癌;CXCR4/CXCL12生物軸;基質金屬蛋白酶（MMPs）;免疫細胞

【中圖分類號】R73 ???【文獻標識碼】A ???【文章編號】2107-2306（2019）06-002-02

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在中國的發病率和死亡率占全世界的12.2%和9.6%， 且呈快速增長的趨勢。從90年代以來，我國乳腺癌發病率呈快速上升趨勢，作為女性發病首位的癌癥，每年新發病例從2014年的8萬迅速增長到2017年的27.9萬。其中復發轉移是導致乳腺癌死亡的主要原因，2007年的統計數據指出發生轉移后的患者五年生存率僅為10%左右。近年來，早期診斷、精準治療等一系列腫瘤防治措施的開展使乳腺癌預后得到改善，美國2019年癌癥報告顯示，1991—2016年美國乳腺癌死亡率逐漸下降五年生存率進一步提高，但中國人口眾多，每年仍有近10萬病例出現新的復發轉移。因此研究乳腺癌侵襲轉移的分子機制仍需努力，這對認識乳腺癌的復發轉移機制、預測患者預后以及研究新的乳腺癌治療方法具有重要意義。

1.CXCR4與CXCL12的分子結構及功能

CXCL12屬于CXC類趨化因子，是一種主要由腫瘤細胞分泌，也可由基質細胞分泌[7]的趨化蛋白，也稱基質細胞衍生因子-1（SDF-1）。它的編碼基因位于人10號染色體，趨化因子CXCL12屬于ELR-CXC趨化因子家族，在腫瘤發展方面具有廣泛的作用，CXCL12的主要作用是促進腫瘤細胞的轉移，募集造血細胞以及在腫瘤內建立腫瘤微環境 [8]。已有研究證明CXCR4表達是乳腺癌的預后標志物，其過表達與癌癥預后不良有關[8]。CXCR4/CXCL12生物軸發揮作用需要CXCR4與其配體CXCL12的結合，這一生物學改變可引起細胞發生形變，伸出偽足，誘導對富含CXCL12的器官的趨化和侵襲性反應[9]。同時誘導一系列信號通路的激活，包括Janus激酶/轉錄激活蛋白信號轉導通路（JAK/STAT通路）、絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPKs通路）以及3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶信號通路（PI3K/AKT通路）[10]，分別調控腫瘤細胞的血管生成、增殖及存活。

2. CXCR4/CXCL12生物軸與乳腺癌轉移

2.1細胞外基質降解

原發腫瘤細胞侵襲轉移的第一步是脫離原發部位，細胞外基質（ECM）和基底膜（BM）是癌細胞脫落游走的主要障礙。癌細胞必須首先對細胞外基質進行降解，達到脫離原發部位的目的，再進一步降解血管基底膜進入體循環，才能完成從原位增殖到侵襲轉移的過程。早期的研究發現基質金屬蛋白酶參與對細胞外基質和基底膜的降解過程，其中MMP-2、MMP-9主要通過降解基底膜和基質的Ⅳ型膠原和層粘連蛋白，促進腫瘤突破基質屏障侵襲轉移，二者同時在很多惡性腫瘤中均發現過表達[25]。CXCL12可以誘導癌細胞基質金屬蛋白酶表達增加，刺激腫瘤細胞分泌MMP-2、MMP-9。Derek[12]用酶聯免疫吸附實驗研究了CXCL12的表達，MMP-2siRNA的特異性敲低降低了CXCL12表達，該研究同時發現抑制MMP-9的活化后腫瘤細胞表面的CXCR4的表達也被抑制。

2.2血管生成

與正常細胞一樣，獲得血液供應是原發性腫瘤和轉移性腫瘤形成所需的相同的生理學要求，腫瘤細胞的生長和增殖所需的養分靠血管給予。從原發性乳腺腫瘤脫落游走的癌細胞主要通過血管和淋巴管到達遠處器官并轉移[13]。早期研究發現通過減少血管數量能夠在某種程度上破壞CXCL12和CXCR4之間的相互作用，從而抑制體內人源性乳腺癌異種移植物的生長，腫瘤微環境中產生CXCL12，將循環內皮祖細胞募集到原發性乳腺腫瘤部位產生更多微血管，增加腫瘤的血管密度。而CXCL12通過缺氧誘導CXCR4表達和內皮細胞募集促進血管生成的同時明顯改變腫瘤微環境[11]。

惡性腫瘤快速生長的過程中伴隨著大量的新血管的形成，轉移到特定器官的癌細胞同樣需要進行增殖和間質內新血管生成。CXCL12通過和CXCR4相互作用促進血管生成，使用抑制CXCL12或CXCR4的藥物也會使新血管的生成受到明顯的抑制。

2.3免疫細胞的募集

乳腺癌的發展涉及復雜和矛盾的生物過程，這不僅受到遺傳異常的控制，還受到癌細胞與腫瘤微環境 （tumor microenvironment，TME）之間的相互作用的控制，包括細胞外基質，細胞因子和多種細胞（基質細胞、炎癥細胞、免疫細胞[14]、成纖維細胞等[15，16]）的參與。免疫組織化學實驗的研究結果表明腫瘤微環境中浸潤的免疫細胞由T淋巴細胞和B淋巴細胞組成。

免疫系統是一個復雜的雙刃劍，在TME內，原本作用于腫瘤細胞通過抗體和Fas/FasL，CXCR4/CXCL12可以殺死乳腺癌細胞的B細胞[17]會轉變為Bregs發揮完全相反的作用，幾乎所有的免疫細胞（樹突狀細胞、中性粒細胞、單核吞噬細胞、巨噬細胞）在募集到TME后都會發生極化，而這些誘導調節他們轉化的就是趨化因子以及趨化因子調節分泌的TME內的其他細胞因子。

2.4指導腫瘤細胞歸巢到特定的轉移部位

臨床上形成轉移的一個關鍵步驟是將單個癌細胞轉化為能夠破壞正常組織器官，具備快速增殖和促進血管生成功能的繼發性腫瘤，這一過程又稱為轉移性定植。由上文可知CXCR4/CXCL12生物軸在整個腫瘤轉移過程中的方方面面發揮重要作用。2001年Muller[13]等人首次提出腫瘤的轉移不是隨機的選擇，而是一個具有特異性、有組織、有次序的復雜又嚴謹的過程，主要表現為高表達CXCR4的腫瘤細胞轉移到高表達CXCL12的器官部位。那么CXCR4與CXCL12是如何相互作用以及它們結合后又發揮了什么作用呢？

在腫瘤微環境中，受到細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha， TNF-α）的刺激，核轉錄因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB）的主要基團磷酸化，與CXCR4啟動子結合后上調CXCR4在腫瘤中的表達，促進乳腺癌的轉移[18]。還有一些細胞因子能夠增強腫瘤細胞趨化因子 CXCL12/CXCR4、CXCL5/CXCR2 的表達，其過量表達往往提示轉移起始[19]

結論

乳腺癌是全世界女性中最常診斷的惡性腫瘤[47]，在女性癌癥中的發病率長期位于首位，90%乳腺癌死亡原因是由于發生了轉移。癌細胞穿過胞外基質侵入脈管壁進入循環，與靶器官釋放的趨化因子結合，誘導腫瘤細胞骨架重排，在偽足的幫助下實現定向轉移，這一過程與CXCR4/CXCL12生物軸的作用密不可分。

早期研究發現高表達CXCR4的癌細胞，轉移至其配體CXCL12高表達組織器官如淋巴結、骨、肺、肝中，轉移較少見的腎臟則不存在，提示腫瘤的轉移是一個特異性的過程。乳腺癌侵襲轉移的過程是一個復雜的發展歷程，其中涉及的相關因子眾多，CXCR4/CXCL12生物軸作為主要的環節具有極大的研究價值，通過閱讀眾多文獻并圍繞其作用機制進行歸納總結，對熟悉乳腺癌侵襲轉移的研究進展有所助益。

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作者簡介：丁思奇，女，（1994-），碩士研究生，從事乳腺腫瘤研究

基金項目：上海市自然科學基金資質項目（編號：18ZR1440300）