銀杏酮酯聯合常規抗血小板方案在急性冠脈綜合征患者經皮冠脈介入術后氯吡格雷抵抗的應用價值

王宇平 郭金成 蘇平

摘要 目的：評價銀杏酮酯聯合常規雙聯抗血小板方案在急性冠脈綜合征（ACS）患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后氯吡格雷抵抗時的應用價值。方法：選取2017年1月至12月在首都醫科大學附屬北京潞河醫院共有1 560例ACS患者行PCI手術，按就診順序納入489例經血栓彈力圖證實存在氯吡格雷抵抗的患者進行臨床觀察，根據不同抗血小板方案將其分為A組（n=127）、B組（n=209）和C組（n=153）。A組采用阿司匹林+氯吡格雷強化的抗血小板治療方案，B組采用阿司匹林+替格瑞洛的抗血小板治療方案，C組采用阿司匹林+氯吡格雷+銀杏酮酯的抗血小板治療方案。調整用藥后2周復查TEG，觀察3組腺苷二磷酸抑制率（ADP%）、花生四烯酸抑制率（AA%），比較用藥期間藥物不良反應發生率（ADR）、3組抗血小板治療的藥物總費用（元），考察隨訪6個月時主要不良心血管事件（MACE）發生率。結果：調整用藥后2周復查TEG發現，3組ADP%、AA%均較其調整用藥前明顯改善（P<0.05），3組組間比較差異有統計學意義（P>0.05），其中C組改善最佳（P<0.05）。3組抗血小板治療藥物總費用分別是：A組440.30元，B組305.20元，C組307.44元。與B組比較，C組藥物總費用沒有明顯增加。持續隨訪6個月，3組總ADR發生率分別是：A組為14.38%（22/127），B組為30.62%（61/209），C組為7.19%（11/153），3組比較差異有統計學意義（P<0.05），其中C組皮膚黏膜輕度出血發生率更低（P<0.05）。3組MACE發生率分別是：A組4.72%（6/127），B組0.48%（1/209），C組0.65%（1/153），3組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：銀杏酮酯聯合常規阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療可有效改善ACS患者PCI術后出現的氯吡格雷抵抗，可顯著降低血小板的聚集活性、降低出血率及近期MACE事件，且不會增加藥物費用，故推薦這一方案在臨床合理應用。

關鍵詞 氯吡格雷抵抗;非ST段抬高心肌梗死;PCI術經皮冠狀動脈介入治療;銀杏酮酯;抗血小板藥物

Abstract Objective：To evaluate the value of ginkgolide ester combined with conventional dual antiplatelet regimen in clopidogrel resistance in patients with acute coronary syndrome（ACS）after percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods：From January to December 2017，560 patients with ACS underwent PCI in Luhe Hospital of Beijing were selected.489 patients with clopidogrel resistance confirmed by thromboelastography were enrolled in this study according to the order of visit.They were divided into 3 study groups according to different antiplatelet regimens.Group A：127 cases were treated with aspirin plus clopidogrel intensified antiplatelet therapy.Group B：209 patients received antiplatelet therapy with aspirin plus tiryllo.Group C：153 cases were treated with aspirin plus clopidogrel plus ginkgolone.TEG was reexamined 2 weeks after adjusting the medication.Inhibition rate of adenosine diphosphate（ADP%）and inhibition rate of arachidonic acid（AA%）were observed in 3 groups.The incidence of adverse drug reactions（ADR）during 2 weeks of medication observation was compared among the 3 groups.The total drug cost of platelet therapy（RMB）and the incidence of MACE（Major adverse cardiovascular events）at 6 months of follow-up were investigated.Results：Two weeks after adjustment，TEG showed that ADP% and AA% in the 3 groups were significantly improved compared with those before adjustment（P<0.05），and there was significant difference among the 3 groups（P>0.05）.The improvement in group C was better（P<0.05）.The total cost of antiplatelet drugs in the 3 groups was 440.30 in group A，305.20 in group B and 307.44 in group C.Compared with group B，the total cost of antiplatelet drugs in group C did not increase significantly.During the 6 months followed-up period，the total ADR incidence of the 3 groups was 14.38%（22/127）in group A，30.62%（61/209）in group B and 7.19%（11/153）in group C，and there was significant difference among the 3 groups（P>0.05）.The incidence of mild skin and mucosal bleeding was lower in group C（P<0.05）.The incidence of MACE was 4.72%（6/127）in group A，0.48%（1/209）in group B and 0.65%（1/153）in group C.There was no significant difference among the 3 groups（P>0.05）.Conclusion：Ginkgo bilobate combined with conventional aspirin and clopidogrel antiplatelet therapy can effectively improve clopidogrel resistance in ACS patients after PCI.It can significantly reduce platelet aggregation activity，hemorrhage rate and recent MACE events，without increasing drug costs.Therefore，this scheme is recommended to be reasonable popularization and application in clinical practice.

Key Words Clopidogrel resistance; Non-ST segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）; Percutaneous coronary intervention（PCI）; Ginkgolides; Antiplatelet drugs

中圖分類號：R256.2 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.059

流行病學資料顯示，近年來我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary Atherosclerotic Heart Disease，CHD）的年發病率逐年增高，且患者年齡趨于年輕化。急性冠脈綜合征（ACS）以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定為其基本病理特點，常見的臨床類型包括不穩定心絞痛（Unstable Angina Pectoris，UAP）、非ST段抬高心肌梗死（Non ST Segment Elevation Miocardial Infarctio，NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）。ACS嚴重威脅患者的健康和生命安全[1]。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術是目前臨床治療ACS的重要手段。ACS患者經PCI手術治療的圍術期需常規服用抗血小板藥物以改善患者血液高凝狀態，預防PCI術后支架內再發血栓的形成，以及預防和降低心源性死亡等主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的發生率。常規的抗血小板藥物方案是阿司匹林十氯吡格雷雙聯藥物方案，患者需持續用藥至少1年。因患者存在個體的差異性，故這一常規雙聯抗血小板藥物方案的治療效應因人而異，存在著較大的差異性[2-3]。部分患者會發生氯吡格雷抵抗[4]。本研究對ACS患者PCI術后出現氯吡格雷抵抗時采用3種不同抗血小板藥物方案治療，旨在探討一種能權衡治療效益-風險預防的、合理有效的抗血小板藥物方案，為臨床制定個體化方案提供一定的參考數據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月至12月在首都醫科大學附屬北京潞河醫院接受PCI手術的ACS患者共1 560例，按就診順序納入489例PCI術后經血栓彈力圖證實存在氯吡格雷抵抗的患者作為研究對象，其中男317例（64.83%），女172例（35.17%）;年齡38～81歲，平均年齡（60.4±7.2）歲。根據患者病情、基礎疾病及既往用藥史，并結合患者經濟狀況及患者意愿確定其抗血小板藥物方案，并據此將489例患者分為A組（n=127）、B組（n=209）和C組（n=153）。3組患者年齡、性別、基礎并發癥（高血脂、高血壓、糖尿病）、病變血管數、腺苷二磷酸抑制率（ADP%）、花生四烯酸抑制率（AA%）等基線資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理會審核備案（倫備[16-033/109]）。

1.2 診斷標準 ACS診斷標準符合中華中醫藥學會心血管病分會制定的《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識》[5]。

1.3 納入標準 患者均行PCI手術治療，術后規范化服用常規雙聯抗血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）至少1周;經TEG檢測結果證實存在氯吡格雷抵抗（在規律服用阿司匹林和或氯吡格雷的情況下，經TEG檢測為不達標：ADP%<30%）;臨床病歷資料完整;符合統計學分析的要求。患者可接受持續、有效的隨訪，隨訪時間≥6個月（或隨訪至主要終點事件：死亡）。

1.4 排除標準 血小板計數絕對值<100×109/L。

凝血功能異常。有近期（1個月內）顱內、消化道、皮膚黏膜等活動性出血的病史。既往合并嚴重肝、腎功能不全，血液系統的疾病。未完成2周全部治療（<90%全部用藥量）或漏服藥≥3次者。不能接受持續隨訪的。臨床資料不完整，不符合本次統計學分析的要求。

1.5 脫落與剔除標準 未按照治療計劃完成全部治療用藥（用藥量<90%）;觀察指標的影像學、實驗室檢查結果不完整、不符合統計學分析的要求;未獲得持續性、有效的隨訪結果數據;其他研究者認為會影響統計分析結果的情況。

1.6 治療方法

1.6.1 PCI手術圍術期用藥 3組患者入院后均經冠心病二級預防和治療，繼續服用高血壓、糖尿病、高血脂等基礎疾病治療用藥。完善PCI手術前的各項檢查，PCI術前常規抗血小板治療（擇期PCI：抗血小板負荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg;急診PCI：負荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷600 mg），術中靜脈推注肝素抗凝，術后口服抗血小板藥物阿司匹林100 mg/d+硫酸氫氯吡格雷片（薄膜衣）75 mg/d。

1.6.2 氯吡格雷抵抗后的抗血小板藥物方案 A組：氯吡格雷強化方案。阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d。B組：阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛（替換氯吡格雷）方案。替換當日給予替格瑞洛負荷量180 mg口服即刻，之后90 mg，2次/d。C組：阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷70 mg/d+銀杏酮酯120 mg/d。

1.7 觀察指標 1）抗血小板效應：調整用藥后2周復查TEG，檢測并比較3個組的ADP%、AA%[6]。TEG檢測的主要步驟：晨起空腹，抽取肘前靜脈血3 mL，置于含3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀的采血管內，2 h內送至院內生化實驗室。應用全自動TEG凝血分析儀（型號5000，Haemoscope）檢測，并由計算機軟件根據公式自動計算后得出ADP%、AA%。2）安全性評價：比較2周用藥觀察期間，3組ADR發生率。ADR包括：呼吸系統、消化道癥狀，皮膚黏膜或顱內出血事件等。3）預后評價：對全部患者均持續隨訪至少6個月或直至出現MACE主要終點事件（心源性死亡），比較3組MACE發生率。MACE包括：非致死性心肌梗死，心源性休克，再次血栓形成-需血運重建行PCI術，心源性死亡（主要終點事件）。4）抗血小板藥物總費用（元）核算：本研究中對3組調整用藥后的抗血小板藥物總費用進行核算和比較。單個抗血小板藥物的費用，參照2017年院內西藥房的零售價格，分別是：腸溶阿司匹林（德國拜耳公司，國藥準字J20080078），15.4元/盒;硫酸氫氯吡格雷薄膜片（賽諾菲安萬特公司，國藥準字J20130083），108.29元/盒;替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20130020），140元/盒;銀杏酮酯滴丸（浙江九旭藥業，國藥準字Z20050393），23.93元/瓶。

1.8 療效判定標準 依據相關臨床文獻[7]，并根據臨床實際判定療效。AA%或ADP%≥75%，提示抗血小板藥物抑制率良好;AA%或ADP%為50%（含）～75%，提示抗血小板藥物抑制率有效;AA%或ADP%為30%（含）～50%，提示抗血小板藥物抑制率不佳;<30%，提示機體對抗血小板藥物抵抗。

1.9 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組數據的比較采用F差分析，組間數據比較采用t檢驗，非正態數據分析采用非參數檢驗。計數資料以例數和率（百分比）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組調整用藥前后抗血小板效應比較 調整用藥后2周復查TEG發現，3組的ADP%、AA%均明顯高于其調整用藥前（均P<0.05），調整用藥后3組組間比較，差異有統計學意義（P<0.05），其中C組與A組、B組比較，差異均有統計學意義（均P<0.05），A組和B組的比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 隨訪期間3組ADR發生率比較 隨訪期間，3組均未出現嚴重的ADR，未發生支架內再次血栓形成、心源性死亡等MACE事件。3組ADR總發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05），其中C組出血率最低（P<0.05）。見表3。

2.3 隨訪期間3組MACE發生率比較 到本次研究數據收集截止時間，全部患者均獲得至少6個月的有效隨訪結果數據，患者均為存活狀態。63%患者為每半年定期到院復查，其余患者為主管醫生通過電話對患者進行隨訪跟蹤，詳細詢問患者在當地醫院的復查情況，記錄ADR及MACE事件。3組MACE總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 3個組的抗血小板藥物費用比較 計算調整用藥2周3組抗血小板藥物的總費用，可見與B組藥物總費用比較，C組方案藥物總費用沒有明顯增加。見表5、表6。

3 討論

ACS嚴重威脅患者健康、危及患者的生命。臨床上針對ACS患者的治療，首先是早期識別并對其施行急診PCI術，經積極干預以期減輕患者心絞痛等癥狀，減輕對其心臟的損害、降低患者的死亡風險;其次治療是針對其高血壓、高血脂等原發病，包括控制血壓、降血脂，給予抗心律失常藥物等，還需予抗血小板藥物以改善凝血狀態，鞏固PCI手術的效果和患者的預后。

ACS患者經PCI手術治療后仍需持續抗血小板治療至少1年[7-8]。阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、雙嘧達莫等均為目前在臨床應用較多的抗血小板藥物。盡管各個藥物的作用機制不完全相同，但其基本藥理作用均是抑制血小板環氧化酶的生長，最終起到抑制血小板凝集活性的作用。

文獻資料[9-11]顯示，女性患者、吸煙、糖尿病、高脂血癥、年齡等均為引發氯吡格雷抵抗的高危影響因素。部分學者[12-13]認為糖尿病是氯吡格雷抵抗的獨立影響因素。氯吡格雷系通過肝細胞色素P450同工酶，實現選擇性的抑制血小板聚集效應[14]。多數學者[15-17]認為氯吡格雷抵抗與患者自身體內肝細胞色素P450酶CYP3A4的代謝活性，ADP受體P2Y12基因的多態性，及抗血小板藥物劑量、基線血小板的活性、患者個體差異（胃腸道的吸收）等因素具有相關性。文獻資料[18]顯示，PCI術后氯吡格雷抵抗的發生率為29% ～45%。筆者在臨床實踐中發現，予ACS患者PCI術后常規應用雙聯抗血小板藥物治療方案，用藥5 d后復查TEG，約30%患者可出現氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗與PCI術后支架內再發血栓等MACE事件有密切的關系。所以，PCI術后的再發血栓事件和抗血小板藥物治療中的出血風險高，此為臨床面臨和亟需解決的難題。

出現氯吡格雷抵抗時，需積極檢測血小板功能，調整和選擇更為合理有效的抗血小板藥物方案。這是PCI術后保障手術效果、使得患者獲得更好預后的關鍵。本研究中納入的觀察對象均為PCI術后復查TEG證實存在氯吡格雷抵抗的ACS患者。本研究中對氯吡格雷抵抗的定義為經TEG檢測證實ADP%<30%。

目前西醫針對氯吡格雷抵抗主要有2種方案：1）調整氯吡格雷的劑量，因為高劑量的氯吡格雷可改善ACS患者PCI術后的氯吡格雷抵抗。在本研究中，對PCI術后出現氯吡格雷抵抗的ACS患者分別應用了3種不同的方案。A組應用的是氯吡格雷強化方案，即在常規阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板方案中加大了氯吡格雷的給藥劑量（75 mg→150 mg）。氯吡格雷給藥劑量加大，可能使患者發生牙齦出血、消化道出血等并發癥[19]。所以說，第一種方案中增加了氯吡格雷的劑量，同時可能也加大了患者出血的風險。2）在臨床實踐中，因考慮到抗血小板藥物在不同患者體內代謝的個體差異性，氯吡格雷抵抗時的調整抗血小板方案可將氯吡格雷用替格瑞洛所替代。本研究中B組患者即為應用這一替格瑞洛代替氯吡格雷的雙聯抗血小板藥物方案。替格瑞洛為ADP受體P2Y12抑制劑，是一種新型、強效的抗血小板藥物。其作用機制是通過與P2Y12受體呈可逆性結合而發揮其抗血小板凝集的作用，因而用替格瑞洛后出現抗血小板藥物抵抗的可能性小。《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》[20]中推薦將替格瑞洛用于復雜、多支病變的PCI術后的ACS患者。但替格瑞洛有增加PCI術后ACS患者發生顱內出血等ADR的風險，故替格瑞洛應慎用于老年患者，也禁用于既往有腦中風病史患者。另外，筆者在臨床實踐中觀察到，氯吡格雷抵抗時應用替格瑞洛的雙聯抗血小板方案，仍有部分患者會發生皮膚黏膜的輕度出血等不良事件。所以，替格瑞洛替代氯吡格雷的雙聯抗血小板方案在臨床的使用具有其局限性。

臨床實踐中在出現氯吡格雷抵抗后調整抗血小板藥物方案時，還可以采用在常規雙聯方案基礎上增加銀杏酮酯滴丸的中西藥結合三聯藥物方案。從中醫學角度分析，瘀血是出現氯吡格雷抵抗的最重要病因[21]。中醫中藥對心血管、腦血管疾病的診療具有豐富的經驗。近年來關于復方丹參滴丸、麝香保心丸、通心絡膠囊、血府逐瘀膠囊、銀杏酮酯等中藥制劑治療冠心病、心絞痛的臨床報道也逐漸增多。銀杏酮酯滴丸是含有銀杏的有效成分-萜內酯化合物的中藥制劑。萜內酯化合物是天然的拮抗劑，可抗自由基，具有多種藥理作用。萜內酯化合物可較好地改善冠脈流量、對缺血再灌注后的心肌損傷也具有良好的改善作用。臨床研究[22]證實，銀杏葉提取物中的各單體成分包括槲皮素、山柰酚、異鼠李素、銀杏內酯等均有抑制血小板聚集作用。其中銀杏內酯可以顯著抑制血小板的聚集及血小板磷酸二酯酶3（Phosphodiesterase 3，PDE-3）的活性。銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀，通絡止痛的作用;與其他藥物聯合應用，銀杏酮酯滴丸還具有協同抗血小板聚集的作用[23]。

在本研究結果中，調整用藥治療后2周復查TEG發現，3組ADP%、AA%均明顯高于調整用藥前的水平（均P<0.05）。C組與其他2組比較，差異均有統計學意義（P<0.05），而A組與C組比較，差異無統計學意義（P>0.05），此結果顯示，出現氯吡格雷抵抗后應用3種不同的抗血小板藥物方案治療均可有效改善氯吡格雷抵抗，可降低血小板的反應性，其中C組的改善效果最佳，說明常規雙聯+銀杏酮酯的方案對血小板聚集的抑制作用最顯著。本研究中C組應用的是常規雙聯抗血小板藥物基礎上增加銀杏酮酯的三聯中西藥結合方案，采用中藥制劑可彌補西藥方案中的局限性和不足，規避或減少了因西藥方案中藥物（氯吡格雷）引起或用藥量大等引起的不良反應，同時又能充分發揮中藥制劑銀杏酮酯在改善血液微循環方面的獨特作用。

在本研究中，隨訪觀察期間發現，患者均未發生嚴重的ADR，3組總ADR發生率和皮膚黏膜輕度出血ADR發生率比較，差異均有統計學意義（均P<0.05），其中C組發生皮膚黏膜輕度出血的幾率最低，B組最高，說明B組采用替格瑞洛替代氯吡格雷獲得了明顯的改善氯吡格雷抵抗的效果，但同時也增加了出血的風險。

ACS患者PCI術后出現氯吡格雷抵抗更易發生心肌梗死等MACE事件，患者的預后不佳[24]。本研究中截止數據收集時間，患者均為存活狀態，3組均未發生心源性死亡的終點MACE事件。3組MACE事件總發生率比較，差異無統計學意義，可能與本研究隨訪時間短有關。

本研究中對3種不同藥物方案的藥物總費用經核算后發現，與A組或B組比較，C組方案中的抗血小板藥物總花費并沒有明顯增加，C組方案中的阿司匹林、氯吡格雷、銀杏酮酯在臨床應用較為廣泛，均為國家醫保藥物目錄內的藥品，故C組方案容易為患者所接受，使患者具有更好的依從性。

本研究尚有不足之處：本研究中納入的PCI術后出現氯吡格雷抵抗的ACS患者的樣本量尚可，但研究設計方面并未采用隨機對照的方式將患者進行分組，這在一定程度上降低了本研究統計學分析結果的可信度和數據可供參考的循證醫學級別。因本研究所用藥物方案均為臨床實踐中的藥物方案，故本研究可視為已上市藥物的擴大IV期臨床觀察，本研究結果對臨床具有一定的實際意義。另外，本研究中目前對3組患者的隨訪時間較短，僅獲得近期隨訪結果，更多遠期生存數據有待于繼續對患者進行有效隨訪來獲得。

綜上所述，ACS患者PCI術后出現氯吡格雷抵抗時應用銀杏酮酯聯合常規氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板藥物方案，可有效改善氯吡格雷抵抗，顯著降低血小板的聚集活性和皮膚膜輕度出血率，且不會增加近期MACE事件，這一中西醫結合抗血小板藥物方案是合理、有效和經濟實用的，故具有臨床推廣價值。

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（2019-04-10收稿 責任編輯：芮莉莉）