自擬溫陽消飲湯對脾腎陽虛證肝硬化合并肝腎綜合征患者肝腎功能保護、血流動力學指標及外周血腫瘤壞死因子-α、一氧化氮、可溶性細胞黏附因子-1的影響

姚耀 柴梅 曹玉鵑

摘要 目的：觀察自擬溫陽消飲湯對脾腎陽虛證肝硬化合并肝腎綜合征患者肝腎功能保護、血流動力學指標及外周血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮（NO）、可溶性細胞黏附因子-1（sICAM-1）的影響。方法：選取2016年2月至2018年1月滄州市傳染病醫院收治的肝硬化合并肝腎綜合征患者102例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組51例。對照組患者給予前列地爾靜脈滴注治療，觀察組患者則在對照組治療基礎上給予自擬溫陽消飲湯經驗方內服。對比臨床效果，檢測肝腎功能相關生化指標變化，觀察門脈血流動力學變化，監測外周TNF-α、NO、sICAM-1水平。結果：觀察組的有效率88.23%明顯高于對照組的70.59%，差異有統計學意義（χ2=6.074，P<0.05）;治療后觀察組患者的肝功能丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平則較對照組明顯降低，白蛋白（Alb）水平則明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）;腎功能其相關指標24 h尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、血肌酐（SCr）則較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者的門靜脈、脾靜脈血流動力學指標脾門處脾靜脈的內徑（SVD）、門靜脈主干內徑（PVD）、門、脾靜脈血流量（PVQ、SVQ）水平則較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）;外周血TNF-α、NO、sICAM-1水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：加用自擬溫陽消飲湯利于提高肝腎功能，使患者的門脈內徑縮小、血流量減少，其機制與調控血清中TNF-α、NO、sICAM-1水平以減輕局部炎性損傷、改善肝臟內血流循環、降低門脈血管阻力、發揮肝腎保護作用有關。

關鍵詞 肝硬化;肝腎綜合征;脾腎陽虛證;自擬溫陽消飲湯;肝腎功能保護;血流動力學;腫瘤壞死因子-α;一氧化氮;可溶性細胞黏附因子-1

Abstract Objective：To observe the effects of self-made Wenyang Xiaoyin Decoction on liver and kidney function protection，hemodynamic indexes and peripheral blood tumor necrosis factor-α（TNF-α），nitric oxide（NO）and soluble cell adhesion factor-1（sICAM-1）levels in treating spleen-kidney yang deficiency syndrome patients with liver cirrhosis and hepatorenal syndrome.Methods：A total of 102 patients with liver cirrhosis and hepatorenal syndrome admitted in Cangzhou Infectious Diseases Hospital from February 2016 to January 2018 were selected as research objects，and randomly divided into control group and observation group，with 51 cases in each group.Patients in the control group were treated with alprostadil injections for intravenous drip，while patients in the observation group were treated with self-made Wenyang Xiaoyin Decoction orally on the treatment basis of the control group.Clinical efficacy was compared，changes biochemical indicators related toliver and kidney function were detected，portal hemodynamic changes were observed，and the levels of TNF-α，NO and sICAM-1 in peripheral blood were monitored.Results：The effective rate of the observation group was 88.23%，which was significantly higher than 70.59% in the control group（χ2 = 6.074，P<0.05）; after the treatment，the levels of ALT，AST and TBiL of patients in the observation group were significantly lower than those in the control group，and the Alb level was significantly increased（P<0.05）; the levels of renal function related indicators like 24 h urine protein quantitation（UPR），BUN，β2-MG and SCr was significantly lower than those in the control group（P<0.05）; the levels of hemodynamic indicators like PVD，SVD，PVQ and SVQ of the portal vein and splenic vein in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）; the levels of TNF-α，NO and sICAM-1 in peripheral blood were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Adding self-made Wenyang Xiaoyin Decoction is good to improve liver and kidney function，narrow the inner diameter of the portal vein and reduce the blood flow.The mechanism may be associated with regulating the serum levels of TNF-α，NO and sICAM-1 to alleviate the local inflammatory injury，improve blood circulation in the liver，reduce portal vascular resistance and play the role of liver and kidney protection.

Key Words Cirrhosis of the liver; Hepatorenal syndrome; Spleen-kidney yang deficiency syndrome; Self-designed Wenyang Xiaoyin Decoction; Liver and kidney function protection; Hemodynamics; TNF-α; NO; sICAM-1

中圖分類號：R289.5;R575 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.026

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，是由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性、纖維性病變[1]。肝腎綜合征（Hepatorenal Syndrome，HRS）多見于肝硬化晚期，是因嚴重肝功能障礙引起腎血管收縮導致的功能性腎功能衰竭，其病死率極高[2]。目前HRS的發病機制尚不明確，臨床報道多認為其是因失代償期肝硬化引起的門脈高壓、嚴重腹水伴內臟血管擴張，導致機體中有效循環血容量減少，影響腎內血液灌注，引起入球小動脈收縮，損害腎小球濾過功能而誘發[3-4]。目前，臨床治療HRS尚無特別有效的治療方案，主要針對原發病以保肝、補充白蛋白、糾正電解質紊亂、預防感染等綜合對癥治療為主，能在一定程度上降低門脈高壓，改善患者血容量不足，提高腎內血流灌注，但是患者大部分預后不良，死亡率仍較高，效果不理想[5]。近年來臨床報道認為，中醫藥在保肝、護腎、利尿、降低門靜脈壓力等方面效果良好，能有效改善臨床癥狀，防止腹水復發，提高生存率[6-7]。中醫學認為，肝硬化所致HRS屬于“鼓脹”范疇，晚期患者正氣耗傷，肝脾漸虛，病延及腎，腎火虛衰，無力溫助脾陽，運化水濕，且開闔失司，氣化不利，而致陽虛水盛之證[8]。結合其“脾腎陽虛”的病機特點，我們臨床多采用自擬溫陽消飲湯進行治療，效果滿意。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年1月期間滄州市傳染病醫院收治的肝硬化合并肝腎綜合征患者102例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組51例。對照組中男35例，女16例;年齡40～75歲，平均年齡（57.62±5.30）歲;乙肝肝硬化患者28例，酒精性肝硬化患者15例，丙型肝炎肝硬化4例，原因不明肝硬化4例;肝腎綜合征Ⅰ型者34例，Ⅱ型者17例;觀察組中男37例，女14例;年齡40～75歲，平均年齡（57.41±6.17）歲;乙肝肝硬化患者26例，酒精性肝硬化患者17例，丙型肝炎肝硬化5例，原因不明肝硬化3例;肝腎綜合征Ⅰ型者35例，Ⅱ型者16例;2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《慢性乙型肝炎預防指南》[9]《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見（2017）》[10]中有關肝硬化的診斷標準確診，肝腎綜合征診斷符合2007年國際腹水協會制定的肝腎綜合征診斷標準[11]。

1.3 納入標準 1）年齡40～75歲者，男女不限;2）符合肝硬化和肝腎綜合征診斷標準;3）證候：畏寒肢冷，下肢水腫，自汗，腹脹，食少便溏，舌質淡胖，苔薄白，脈沉細或遲，中醫辨證為脾腎陽虛證者;4）少尿或無尿，出現腹水征象;5）可有稀釋性低血鈉;6）肌酐清除率下降;7）至少停止使用利尿劑2 d;8）經醫學倫理委員會批準，簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）年齡在40歲以下，75歲以上者;2）合并嚴重感染性疾病、消化道出血者;3）原發性腎病者;4）肝癌或其他腫瘤者;5）其他疾病及藥物所致的腎損傷或者腎衰竭;6）合并肝性腦病等其他嚴重并發癥;7）出現HRS前應用過腎毒性藥物;8）其他免疫系統疾病者;9）中醫證型不符者10）難治性腹水患者。

1.5 脫落與剔除標準 1）臨床資料不全、藥物禁忌證、意識障礙、嚴重心理障礙、精神疾患無法配合研究者;2）病情加重致死亡者;3）依從性差者;4）自然脫落、失聯者;5）治療過程中突發意外事件需換方案治療者。

1.6 治療方法 2組患者入院后均予預防感染、熱量攝入、利尿、常規限鈉、保腎、輸白蛋白（血漿）、保肝等常規治療。對照組患者給予前列地爾（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20084565）10～20 μg/d加入50 mL的5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，1周為1個療程，連續治療2個療程。

觀察組在對照組治療基礎上給予自擬溫陽消飲湯內服，方藥組成如下：生地黃15 g、山藥15 g、山茱萸9 g、附子6 g、桂枝6 g、牛膝15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、車前子15 g、牡丹皮9 g、澤蘭15 g。隨證加減，脅肋脹痛，加片姜黃9 g、沒藥6 g;黃疸，加茵陳15 g;黃柏9 g;納少，加雞內金9 g、焦神曲9 g;每日1劑，水煎后分早、晚溫服，1周為1個療程，連續治療2個療程。

1.7 觀察指標 1）治療前后采用深圳邁瑞BS-200全自動生化儀檢測肝功能相關指標丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、總膽紅素（Total Bilirnbin，TBiL）、白蛋白（Albumin，Alb）水平及腎功能指標24 h尿蛋白定量、血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、尿β2微球蛋白（Urinary β-Microglobulin，β2-MG）、血肌酐（Serum Creatinine，SCr）水平。2）治療前后由同一人進行操作進行血流動力學指標測定，均于清晨空腹、安靜呼吸時測量脾門處脾靜脈的內徑（SVD，cm）、門靜脈主干內徑（PVD，cm）及其最大血流速度（Vp，cm/s），各值均測定2次后取平均值。分別計算血管血流量，采用公式如下：門、脾靜脈血流量（PVQ、SVQ，mL/min）=2π×（D/2）×60×Vmean（D為血管直徑，Vmean為平均血流速度）。3）治療前后采用用雙抗體夾心ELISA法檢測TNF-α）、sICAM-1）濃度;采用硝酸還原酶法測定NO含量，試劑盒購自北京中山生物工程有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.8 療效判定標準 參照《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見（2017）》[10]評定。顯效：腹水等臨床癥狀完全或基本消失，體質量、腹圍減少≥20%，肝腎功能、外周血因子水平基本正常;有效：癥狀有所好轉，體質量減少10% ～20%，肝腎功能、外周血因子水平有所改善;無效：未達到有效標準。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，數據符合正態分布，且方差齊，肝功能、腎功能、門脈血流動力學指標、外周血因子水平的組間對比用獨立樣本t檢驗;計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.074，P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后肝功能指標比較 治療前，2組患者的肝功能其相關指標ALT、AST、TBiL、Alb等水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的ALT、AST、TBiL指標水平則較對照組明顯降低，Alb水平則明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后腎功能比較 治療前，2組患者的腎功能其相關指標24 h尿蛋白定量、BUN、β2-MG、SCr等水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的上述指標水平則較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后血流動力學指標比較 治療前，2組患者的門脈血流動力學指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者的門靜脈、脾靜脈血流動力學指標PVD、SVD、PVQ、SVQ水平則較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者外周血TNF-α、NO、sICAM-1比較 ? 治療前，2組患者的外周血TNF-α、NO、sICAM-1水平差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者上述指標水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

肝硬化引起的HRS屬于“鼓脹”范疇，其主要癥狀是嚴重腹水，腹水晚期，機體正氣不足，患者肝脾腎三臟虧虛，而至氣不化水，久則可見瘀阻水停[12]，多見脾腎陽虛之證。治之當以扶正補虛為主，臨床提倡以溫腎健脾、利濕化瘀為要我們自擬溫陽消飲湯經驗方是由濟生腎氣丸加減而成，濟生腎氣丸源自《濟生方》，善治腎陽不足、水濕內停之證。方中生地黃益陰生津、滋陰涼血，可降相火而制虛陽浮動;山藥、山茱萸補肝益脾，化生精血;附子助命門之火以溫陽化氣;桂枝溫陽行氣、利水消腫;牛膝滋陰益腎、引火下行;茯苓、澤瀉利水滲濕，并可防地黃之滋膩;車前子清熱利濕;牡丹皮清肝泄熱;澤蘭活血通經、化瘀消腫，全方補中寓瀉，共奏溫腎化氣、利水消腫之功。

現代醫學認為，HRS作為發生在肝硬化晚期的嚴重并發癥，是產生于嚴重肝功能障礙和門脈高壓基礎上的腎功能衰竭，其主要的發病機制為內臟小動脈擴張的同時體循環血管阻力下降，腎內小動脈血管強烈收縮、腎臟血流量急劇下降和腎小球濾過率降低，導致腎臟灌注不足，引發HRS[13]。而高水平的NO會導致內臟血管擴張，引發高動力循環狀態，這被認為是HRS發生和進展的基礎。不僅如此，臨床報道證實，NO、TNF-α等是肝硬化高血流動力學改變的主要原因。肝硬化時，患者體內NO等血管活性物質增加，誘發內臟血管擴張，動脈充盈不足，且引起周圍動脈擴張，并抵抗內源性和外源性縮血管物質作用，進一步降低血管平滑肌的緊張性。由于內臟血流增加和外周血管擴張，使體循環有效容量不足，排出減少，導致高動力循環狀態，門脈高壓，鈉水潴留，進一步促使腹水和并發癥HRS的進展[14]。TNF-α作為一種具有多種生物效應的重要生理炎性反應遞質，在肝臟的壞死性炎性反應、纖維形成、發展為肝硬化門脈高壓的過程中都起著重要的作用;臨床報道認為，TNF-α升高可使核因子-κB活化以傳遞各種信息進入細胞核內，誘導NOS合成，致NO合成增加，從而降低全身血管阻力，引起周圍血管擴張，促進肝硬化患者門脈血流動力學紊亂，引起肝硬化鈉水潴留，腹水形成[15]。另外，sICAM-1作為是一種黏附分子免疫球蛋白，其表達與肝細胞炎性反應、損傷程度和肝組織纖維化程度密切相關，并參與慢性肝炎轉肝硬化病理機制[16]。血清中高水平的sICAM-1說明肝硬化患者長期存在肝臟炎性反應，致出現一定程度的內皮細胞活化及損傷。本研究結果顯示，治療前2組患者外周血清TNF-α、NO、sICAM-1水平均高表達，提示HRS患者存在一定程度的肝細胞炎性反應、門靜脈高壓及腎損害。結合本研究結果而看，加用自擬溫陽消飲湯經驗方聯合治療的患者有效率更高（P<0.05）;患者經治療后的肝腎功能改善更為明顯（P<0.05），且門靜脈、脾靜脈血流動力學指標PVD、SVD、PVQ、SVQ水平明顯降低（P<0.05）。提示，加用自擬溫陽消飲湯經驗方聯合治療利于改善脾腎陽虛證患者的肝腎功能，且治療后患者的門脈內徑縮小、血流量減少，其效果優于單純前列地爾治療。另一方面，隨著用藥后肝腎功能的改善，外周血TNF-α、NO、sICAM-1水平明顯下降，且以加用自擬溫陽消飲湯經驗方聯合治療的患者水平變化更為明顯（P<0.05）;可以推斷，加用自擬溫陽消飲湯經驗方起效的機制可能在于通過下調外周血TNF-α、NO、sICAM-1水平而減輕局部炎性損傷，改善肝臟內血流循環，降低門脈血管阻力，發揮肝腎的保護作用。結合現代藥理及動物實驗研究報道，考慮原因可能在于，組方中附子、桂枝能升高下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）中甲狀腺分泌的T3、T4和垂體分泌的TSH，從而發揮溫補腎陽的作用[17]。澤瀉中含有的不飽和脂肪酸能夠減緩自由基介導的組織損害，從而保護肝細胞;還能通過利尿和減少腸系膜上動脈血流量而明顯降低肝硬化門脈壓力[18-19]。牛膝、澤蘭等活血化瘀之品能夠改善血液微循環，促使毛細血管開放增多，提高組織血液灌注，降低門脈壓力。

總之，加用自擬溫陽消飲湯具有滿意的臨床效果，符合“脾腎陽虛水停證”的病機特點，利于提高肝腎功能，使患者的門脈內徑縮小、血流量減少，其機制與調控血清中TNF-α、NO、sICAM-1水平以減輕局部炎性損傷、改善肝臟內血流循環、降低門脈血管阻力、發揮肝腎保護作用有關，具體組方藥物的調控機制尚需后期大樣本實驗研究證實。

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（2018-05-11收稿 責任編輯：楊覺雄）