中藥貼敷神闕治療阿片類藥物相關性便秘療效的系統評價

宋娜 賴宗浪 程俊

摘要 目的：本研究系統評價了中藥貼敷神闕治療癌癥患者阿片類藥物相關性便秘的療效和安全性，以期為臨床治療提供一定參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、維普網和萬方數據庫，收集中藥貼敷神闕治療癌癥患者阿片類藥物相關性便秘的RCT，按照標準提取資料，根據Cochrane手冊5.1.0評價文獻質量后采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：納入22篇文獻，包含1 777例患者。Meta分析示，中藥貼敷神闕治療癌癥患者阿片類藥物相關性便秘療效明顯，差異有統計學意義（RR=1.15，95%CI[1.06，1.26]）。亞組分析示：貼敷組較護理組、貼敷聯合其他外治組較標準觀察組有效率提高{RR=1.35，95%CI[1.24，1.48];RR=1.34，95%CI[1.20，1.48]}。貼敷+酚酞片VS酚酞片、貼敷+乳果糖VS乳果糖差異無統計學意義，但有提高療效的可能性{RR=1.20，95%CI[1.00，1.43];RR=1.19，95%CI[0.94，1.49]}，7篇文獻報道了不良反應，示不良反應較輕，治療安全。結論：中藥貼敷神闕能有效的治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關性便秘，并能明顯提高西藥治療的有效率。受納入文獻質量的限制，本研究尚不能得到較為可靠的結論。

關鍵詞 阿片類藥物相關性便秘;止痛藥;中藥貼敷;穴位貼敷;臍;神闕;Meta分析;系統評價

Abstract Objective：To evaluate efficacy and safety of traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients，in order to provide reference for clinical treatment.Methods：Databases include PubMed，EMBase，Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang were searched for collecting randomized controlled trials（RCTs）about traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients.The data were extracted according to the criteria of inclusion and exclusion，and quality of the included studies was assessed according to the Cochrane Manual 5.1.0.RevMan 5.3 software was used to perform Meta analysis.Results：A total of 22 papers were included，including 1777 cases of patients.The results of Meta analysis showed a positive effect of traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients，with a statistically significant difference（RR=1.15，95% CI[1.06，1.26]）.The results of subgroup Meta analysis showed that effective rate in the application group was higher than that in the nursing group，and that in the application+other external treatment group was higher than that in the standard treatment group（RR=1.35，95% CI[1.24，1.48]; RR=1.34，95% CI[1.20，1.48]）.There was no statistical difference between the application+Phenolphthalein Tablets group and the Phenolphthalein Tablets group，as well as the application+lactulose group and the lactulose group.But the combined treatment showed a possibility of improving the efficiency（RR=1.20，95% CI[1.00，1.43]; RR=1.19，95% CI[0.94，1.49]）.There were 7 papers reporting the occurrence of side effects，which showed that the side effects were mild and the treatment was safe.Conclusion：Traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）is effective to treat opioid-related constipation in patients with cancer，and it can significantly improve the effective rate of western medicine treatment.However，this conclusion has bias because of the limitation of the quality of included literature.

Key Words Opioid-related constipation; Analgesic; Traditional Chinese medicine application; Acupoint application; Navel; Shenque（RN 8）; Meta analyse; Systematic review

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.013

隨著環境污染、社會壓力增大、人口老齡化等原因，我國大部分地區惡性腫瘤的發病率及死亡率都在不斷升高。惡性腫瘤不但極大的縮短我國居民的生存時間，也嚴重影響了患者的生命質量。在降低惡性腫瘤患者生命質量的眾多因素中，癌性疼痛是其排在前列的因素之一。為了延長惡性腫瘤患者生存時間，提高其生命質量，三階梯止痛原則的推廣正在我國如火如荼的進行。隨著三階梯止痛原則的不斷推廣和實施，癌痛患者的生命質量明顯提高，但阿片類藥物帶來的不良反應也不斷增多，其導致的便秘（Opioid-induced Constipation，OIC）嚴重影響了癌痛患者的生命質量，嚴重的患者甚至出現腸梗阻，危及生命。

中藥貼敷神闕是在中醫整體觀念和經絡理論的指導下，將中藥貼敷在神闕穴上，使藥物透過皮膚吸收，從而刺激局部經絡穴位，激發全身經氣，以達到預防和治療疾病的一種中醫外治法。[1]本研究收集了相關文獻，采用Meta分析的方法對其療效和安全性進行客觀評價，以期為臨床實踐提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本次檢索的文獻為發表在國內外各醫學期刊上的中藥貼敷神闕治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關性便秘的隨機對照臨床試驗的文獻（包括論文），檢索為計算機檢索。計算機檢索：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國知網、維普網和萬方數據庫。檢索時間自建庫至2018年7月。文獻方式：以主題詞為途徑，中文檢索詞為便秘、阿片、嗎啡、芬太尼、羥考酮、奧施康定、美施康定、神闕、臍、貼、敷，英文檢索詞為constipation、astriction、coprostasis、opioid、point-application、acupoint application。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 采用隨機對照研究，語言限中文和英文。

1.2.2 研究對象 根據診斷標準明確診斷為患有阿片類藥物相關性便秘的惡性腫瘤患者。

1.2.3 干預措施 基礎規范治療包括對入選的阿片類藥物相關性便秘的惡性腫瘤患者均進行便秘教育，并給予飲食控制、合理運動等生活方式的干預。觀察組采用中藥貼敷神闕治療，中藥包括中藥復方及單味藥，劑型包括膏劑、粉劑、中成藥制劑，西藥包括口服通便藥等;對照組采用與觀察組不同的中西醫治療方案。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具進行風險偏倚評估[2]，評估內容包括隨機序列的產生是否合理、分配隱藏情況、是否雙盲、結局評估中是否盲法、不全結局數據情況、發表偏倚情況、其他偏倚來源情況，最終評價結果由2個人商量決定。

1.3 排除標準 1）半隨機及假隨機。2）樣本量小和信息不全面的文獻。3）沒有設置正確治療對照以及回顧性的文獻。4）剔除原始文獻試驗設計不嚴謹、統計方法不恰當、樣本資料交待不清（不完整）或相同人群資料的重復研究結果。

1.4 診斷標準 1）各文獻的研究方法和對疾病的診斷及療效標準的定義基本相似，采用2006年美國胃腸病委員會（AGA）發表的羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標準或2011年中華中醫藥學會發布的《便秘診療指南》2）主要評價指標為有效率，次要指標為安全性。

1.5 資料提取 采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括納入研究的基本信息（包括文獻名稱，文獻時間、病例數，性別、平均年齡）、干預措施、評價標準、結局指標等。

1.6 統計分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行統計分析，二分類資料采用相對危險度（Relative Risk，RR）及其95%置信區間（Confidence Interval，CI）作為統計效應量;連續性變量根據測量尺度是否相同分別采用均數差（Mean Difference，MD）或標準化的均數差（Standared Mean Difference，SMD）及其95% CI作為統計分析效應量。如異質性檢驗I2<50%的，采用固定效應模型，如I2>50%，采用隨機效應模型。通過剔除任意研究，觀察Meta分析結果是否產生變化以檢驗Meta分析結果穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻3 911篇，閱讀文獻標題后排除3 799篇;得到文獻98篇，排除重復文獻9篇，得到文獻89篇;排除不符合本研究納入標準文獻67篇，納入文獻22篇。見圖1。

2.2 納入研究表 共納入22篇文獻[3-24]，各文獻均提及基線均衡，具有可比性，所有病例均給予便秘常規護理，觀察組在對照組的基礎上加中藥外敷神闕治療。所有文獻均提及納入標準。所有文獻皆未提到隨訪時間。22篇文獻全部為中文文獻，其中3篇[14，18-19]提到采用隨機數字表法（1篇[14]是隨機數字表法、1篇[18]是隨機抽簽法、1篇[19]是隨機化系統），其余文獻只提到隨機化，但未指出隨機序列產生的方法。所有文獻均未描述分配方案的隱藏及盲法。其中，1篇文獻[9]提到退出病例，7篇文獻[4，9，11，17，19-20，24]提到不良反應。其中，5篇文獻[12，16，19-21]提到基金資助。納入文獻風險評估圖見圖2。

2.3 總有效率的Meta分析 本研究對中藥貼敷神闕治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關性便秘的療效進行Meta分析，異質性檢驗P<0.000 01，I2=75%，表明納入研究間具有臨床異質性，差異有統計學意義，故使用隨機效應模型。森林圖見圖3。

菱形落在垂線右側，合并RR值為1.15，95%可信區間CI為[1.06，1.26]，整體效果檢驗Z=3.16，P=0.002<0.01，表明差異有統計學意義。行敏感性分析示：剔除任意一項研究，對結果影響均不大，可見分析結果具有穩定性。Meta分析結果顯示，中藥貼敷神闕治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關性便秘療效明顯，差異有統計學意義。制作漏斗圖檢驗本次評價是否存在發表偏倚，以相對危險度RR為中心，漏斗圖兩邊分布不對稱，并非呈由下而上的集中趨勢，故可認為具有發表偏倚。見圖4。

2.4 亞組的Meta分析

因本Meta合并異質性較高，故根據治療方法的不同對其進行亞組Meta分析。

2.4.1 貼敷+酚酞片組與單用酚酞片組療效比較 ?貼敷+酚酞片組與單用酚酞片組療效比較的異質性檢驗P=0.4，I2=0%，用固定效應模型。森林圖見圖5。

菱形與垂線相交，合并RR值為1.20，95%可信區間CI為[1.00，1.43]，整體效果檢驗Z=1.98，P=0.05，表明差異無統計學意義。行敏感性分析示：分析結果穩定。Meta分析結果顯示，貼敷聯合酚酞片比較單用酚酞片對阿片藥物所致便秘的療效差異無統計學意義。但從95%可信區間可看到，貼敷聯合酚酞片最大上限可能增加43%的有效率，而未顯示會降低有效率。但本Meta合并納入文章數量少，質量偏低，故需要納入更多文獻進一步分析。

2.4.2 貼敷+乳果糖組與單用乳果糖組療效比較 ?貼敷+乳果糖組與單用乳果糖組療效比較的異質性檢驗P=0.07>0.05，I2=63%，用隨機效應模型。森林圖見圖6。

菱形與垂線相交，合并RR值為1.19，95%可信區間CI為[0.94，1.49]，整體效果檢驗Z=1.47，P=0.14>0.05，表明差異無統計學意義。Meta分析結果顯示，貼敷聯合乳果糖比較單用乳果糖對阿片藥物所致便秘的療效差異無統計學意義。從95%可信區間可看到，貼敷聯合乳果糖最大上限可能增加49%的有效率，亦可能會降低有6%效率。但本Meta合并納入文章數量少，質量偏低，故需要納入更多文獻進一步分析。

2.4.3 貼敷組與單用護理組療效比較 貼敷組與單用護理組療效比較的異質性檢驗P=0.74>0.05，I2=0%，用固定效應模型。森林圖見圖7。

菱形落在垂線右側，合并RR值為1.35，95%可信區間CI為[1.24，1.48]，整體效果檢驗Z=6.47，P<0.000 01，表明差異有顯著統計學意義。行敏感性分析示：分析結果穩定。Meta分析結果顯示，神闕穴位貼敷比較單純護理治療阿片藥物所致便秘的療效有統計學上的差異。

2.4.4 貼敷聯合其他外治組與標準觀察組療效比較 貼敷聯合其他外治組與標準觀察組療效比較的異質性檢驗P=0.43>0.05，I2=0%，用固定效應模型。森林圖見圖8。

菱形落在垂線右側，合并RR值為1.34，95%可信區間CI為[1.20，1.48]，整體效果檢驗Z=5.42，P<0.000 01，表明差異有統計學意義。行敏感性分析示：分析結果穩定。Meta分析結果顯示，貼敷聯合中醫外治比較標準治療對阿片藥物所致便秘，貼敷聯合中醫外治的療效較標準治療好。

2.5 安全性分析 共有7篇文獻[4，8，11，17，19-20，24]報道了不良反應的發生，其中使用穴位貼敷組的不良反應主要見：惡心嘔吐、膠布過敏、藥物所致局部皮膚過敏反應，表現為臍部皮膚發紅，瘙癢、出現小水皰等。停藥后溫水擦洗可好轉。腹痛，均為輕度，考慮腹痛與刺激腸黏膜、腸蠕動加快有關，2～3 d后不良反應消失。3篇文獻[9，20，24]進行了各組間的不良反應差異檢驗，差異均無統計學意義。故認為穴位貼敷治療阿片類藥物相關性便秘不良反應較輕，患者耐受良好。

3 討論

阿片類藥物的鎮痛作用是是通過與阿片受體的結合產生[25]。阿片類藥物引起便秘的機制是由于內源性阿片肽能夠阻滯腸道神經元的活動，阻止腸道的推性蠕動和腺體的分泌活動，從而導致便秘的發生[26-27]。中藥貼敷療法將中藥貼敷在人體或特定的穴位上，使藥物從皮膚吸收[28]，通過穴位進入經絡，通過經絡的運行，達到治病防病的目的，也是中醫外治法中經常使用的方法之一。早在晉·葛洪的《肘后備急方》中便有記載“治瘧疾寒多熱少，或但寒不熱，臨發時，以醋和附子末涂背上”。清代外治宗師吳師機在其專著《理瀹駢文》中系統的闡述了多種臍療法包括填臍、貼臍、涂臍、熨躋、灸臍、敷臍、納臍等療法的相關內容[29]。穴位貼敷治療優勢頗多，包括可避免胃腸因素的干擾和滅活、可縮小個體間及個體內各次用藥之間的差異、可減少給藥次數和總劑量、不良反應少、操作簡便等[30]。中藥貼敷治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關性便秘多選用神闕穴。因為神闕穴為先天之本的起源，在臍中央，屬任脈，同時為沖脈、督脈循行之所，三脈交匯，與百脈相通。故有培元固本、回陽救脫、和胃理腸之效。諸藥通過神闕穴疏通三焦氣機，使藥直入大腸陽明經，調和陰陽氣血，促進胃腸蠕動，以達通便之功。從本研究來看，中藥貼敷神闕能有效的治療惡性腫瘤患者阿片類藥物相關性便秘，并能明顯提高西藥治療的有效率。另外，中藥貼敷神闕聯合其他外治法亦可提高治療惡性腫瘤阿片藥物相關性便秘的療效。

本研究尚有一定的局限性，盡管所包含的22篇文獻[3-24]均為公開發表的中文文獻，但由于沒有國外研究及灰色文獻的相關數據，因此存在發表偏倚的可能性。同時，文獻中大多數樣本多樣性小，且方法學質量較低，只有3篇文獻[14，18-19]報告了隨機序列的產生，沒有分配隱藏情況、是否雙盲、結局評估中是否盲法、發表偏倚情況、其他偏倚來源等關鍵內容，無法判斷其是否真正遵循RCT方法。本研究尚進行的部分亞組分析因異質性大或敏感度高，不適合Meta合并，故尚未進行分組分析，有待進一步研究。因此，其結果只能供臨床實踐時參考。最終結論尚需大樣本、多中心、高質量的RCT進一步證實。

參考文獻

[1]中華中醫藥學會.中醫養生保健技術操作規（Ⅱ）穴位貼敷[S].北京：中國中醫藥出版社，2010：8.

[2]Higgins J，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5.1.[EB/OL].https：//training.cochrane.org/handbook，2011-03/2018-07-26.

[3]潘曉.大黃神闕穴貼敷防治阿片類藥物引起的便秘的臨床效果觀察[J].中國高等醫學教育，2016，30（11）：139-140.

[4]葉富英，汪永堅.復方大黃膏敷臍結合按摩治療嗎啡致便秘50例[J].中國中醫藥科技，2013，20（2）：150.

[5]丁昊.加味失笑散臍敷治療阿片類藥物所致便秘臨床觀察[J].新中醫，2015，47（5）：91-92.

[6]李正艷，秦莉，李明，等.蘿卜汁聯合大黃臍部貼敷治療阿片性便秘的療效觀察及護理[J].中外醫學研究，2015，13（25）：97-98.

[7]豐銀平，劉忠達，李權，等.芒硝神闕穴貼敷治療嗎啡所致便秘30例[J].浙江中醫雜志，2017，52（10）：757.

[8]毛蓉娟，劉太國，李軍文，等.乳果糖口服液聯合便秘灸治療中重度癌痛患者口服阿片類止痛藥物后便秘的臨床觀察[J].河北中醫，2017，39（4）：558-561.

[9]王瑤，張書生.通便散穴位貼敷治療阿片類藥物所致便秘的療效觀察[J].中醫臨床研究，2017，9（19）：50-52.

[10]劉安家.小承氣湯加味穴位貼敷對奧施康定所致便秘的臨床觀察[J].中國民間療法，2016，24（8）：25-26.

[11]廖惠蓮，傅秀芳，梁葵心，等.小郁子油子午流注穴位敷貼干預奧施康定所致便秘100例[J].中醫研究，2015，28（7）：44-45.

[12]呂美麗，楊華芳，章燕.玄明粉敷臍配合穴位按摩治療阿片類藥物所致便秘33例[J].浙江中醫雜志，2018，53（4）：259.

[13]邵婷婷，黃靜，丁紀元.穴位敷貼治療居家癌痛患者奧施康定所致便秘療效觀察[J].浙江中西醫結合雜志，2016，26（11）：1013-1015.

[14]王紅彩.穴位貼敷護理對癌性疼痛患者便秘及生命質量的影響[J].中國民間療法，2015，23（11）：87-88.

[15]張良玉.穴位貼敷聯合中醫辨證施食干預腫瘤相關性便秘效果觀察[J].湖南中醫雜志，2018，34（3）：115-116，120.

[16]梁超，鄧海燕，鄭麗平，等.中藥敷臍治療阿片類相關性便秘的臨床觀察[J].中國臨床醫生雜志，2017，45（7）：119-121.

[17]范葉.中藥穴位貼敷聯合腹部按摩改善美施康定所致便秘的臨床觀察[J].當代護士（下旬刊），2016，9（4）：99-100.

[18]王海娜，王志穩.中藥穴位貼敷治療中晚期腫瘤患者便秘的效果觀察[J].現代臨床護理，2016，15（4）：6-8.

[19]張潔文.中藥硬膏穴位貼敷治療阿片類藥物所致便秘療效觀察[J].山東中醫雜志，2015，34（7）：528-529.

[20]李金昌.中藥硬膏穴位貼敷治療阿片類藥物所致便秘臨床研究[J].實用中醫藥雜志，2014，30（5）：451-452.

[21]金紅露，張濟周，周建雙.大黃粉敷臍聯合天樞穴點按治療癌性疼痛便秘[J].浙江中西醫結合雜志，2015，25（4）：362-364.

[22]陽國彬，劉玉芳.中藥敷臍治療阿片類藥物所致便秘的療效觀察[J].湖北中醫雜志，2013，35（7）：24-25.

[23]吳麗琴，李榮華，陳小平，等.中藥熱熨配合中藥敷臍治療阿片類藥物所致便秘療效觀察[J].亞太傳統醫藥，2016，12（24）：137-138.

[24]鄧海燕，陳信義，鄭麗平，等.自擬中藥通便散敷臍治療阿片類止痛藥所致便秘的臨床觀察[J].中國醫刊，2013，48（12）：96-98.

[25]Sehgal N，Smith HS，Manchikanti L.Peripherally acting opioids and clinical implications for pain control[J].Pain Physician，2011，14（3）：249-258.

[26]Holzer，Peter.Treatment of opioid-induced gut dysfunction[J].Expert Opinion on Investigational Drugs，2007，16（2）：181-194.

[27]Sternini C，Patierno S，Selmer IS，et al.The opioid system in the gastrointestinal tract[J].Neurogastroenterol Motil，2004，16（2）：3-16.

[28]溫又霖.涌泉穴藥物貼敷治療高血壓的臨床療效觀察[D].北京：北京中醫藥大學，2011.

[29]狄忠，姜碩，馬玉俠，等.《理瀹駢文》臍療法淺析[J].河南中醫，2009，29（3）：244-245.

[30]馬永劍，徐晨光，姜玥.中藥外用治療癌性疼痛患者阿片類藥物相關性便秘述評[J].中醫學報，2018，33（6）：967-971.

（2018-07-26收稿 責任編輯：王明）