口腔鱗狀細胞癌分子機制

張琳梅 張耀超 秦泗佳

摘 要：口腔鱗狀細胞癌（Oral squamous cell carcinoma，OSCC）是來源于上皮組織的惡性腫瘤，是頭頸部惡性腫瘤中最常見的一類。該疾病的發生和發展是一個復雜的過程，同時受環境因素和基因因素的雙重調節。而多基因的累計突變則是誘導OSCC發生的重要因素，其包括基因突變、非編碼RNA的調控障礙、蛋白修飾障礙以及表觀遺傳學的改變。因此對OSCC機體內分子間相互作用和信號通路調控網絡的更好了解將大大有助于提升腫瘤高風險患者的有效檢測以及治療。

關鍵詞：口腔鱗狀細胞癌;基因;機制

1.1OSCC的發生機制

1.1.1口腔鱗狀細胞癌相關的基因和分子改變

OSCC的發展是一個復雜的過程，受到很多環境因素的影響和基因的累積變化，例如香煙、酒精、慢性炎癥以及病毒感染。所有的這些環境因素的改變可以導致體內很多基因和分子的改變。這些改變大多影響兩組基因：致癌基因和腫瘤抑制基因。這些環境因素的改變使得致癌或抑癌基因失活或發生突變，雜合缺失，純合缺失以及表觀遺傳學改變，例如甲基化。這些基因和分子的改變可以通過一些分子生物學的實驗研究來證實。其可以輔助闡明疾病的發生原理，其指標可以輔助臨床達到早期診斷及早期治療以及制定新的個性化治療方案。

癌癥發生的6大標志：生長信號自主性的獲得（致癌基因）、生長抑制信號（抑癌基因）、凋亡的逃避、細胞永生化、血管生成和侵襲以及轉移。隨著分子生物學的快速發展，許多的方法均可以用來分析腫瘤組織的DNA，最常用的方法有原位雜交、Southern和Northern blot免疫印記雜交、聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）以及全自動DNA測序。尤其是基因芯片被廣泛用來建立一般的基因分析模型和篩選不同的基因表達。然而芯片的結果需要不同的方法驗證例如Northern blot和實時定量PCR（qRT-PCR）。qRT-PCR目前被認為是最可靠和可重復的基因分析方法，廣泛的被用于從芯片技術獲得的結果的驗證。為了驗證OSCC的基因表達，結合DNA芯片技術來分析頭頸部癌癥尤其是OSCC的基因表達模式。結論認為不同的基因和OSCC可能存在聯系。測序結果中有很多基因已經被研究和描述，并為人熟知，但仍然還有很多其他的未知的生物學功能需要進行更深入的分析。基于這些芯片的結果，現在已有很多新發現的基因被單獨研究從而判斷它們的性質和功能。在口腔癌變前和早期癌癥中經常發生染色體基因座13q和17p雜合性的缺失。其所影響的區域主要是抑制重要的抑癌基因。大多數OSCC癌前病變和早期癌癥中可見9p21的等位基因缺失[1]。OSCC是一個多方面的過程，包括很多可以改變致癌基因，腫瘤抑制基因的基因過程和其他相關分子。產生的異常現象可以增加生長因子的產生和細胞表面受體的數量和、或增加轉錄或胞內信號因子水平。相反，這些改變可以引起腫瘤抑制基因活力的丟失和引起表型能力的增加，包括細胞增殖增加，細胞凝聚減弱以及局部遷移和侵襲。

1.1.2蛋白組學

OSCC患者死亡率一直沒有較大的改善，因此需要有新的蛋白標記物來促進其早期診斷。近些年主要通過雙向凝膠電泳技術、單點雜交技術、胰蛋白酶消化和MS測序等蛋白質組學的技術來發現新的蛋白標記物。曾經，興趣蛋白的蛋白斑點雜交技術常被作為識別蛋白標記物的主要技術之一，但在這之后還需要做一些更可靠的實驗進一步驗證。因此通常依賴于實時定量PCR及相似試驗技術的發展。之前的研究通過對口腔鱗狀細胞癌及與其匹配的正常組織進行了蛋白水平的定量，找到有表達差異的蛋白就可以作為疾病的蛋白標記物。通過蛋白分析，在10例OSCC樣本篩選出差異表達兩倍以上的蛋白，包含大約800種蛋白中的11種。盡管這樣，這11種蛋白的表達水平也在一直變化，它們也許與口腔粘膜上皮細胞的惡性病變有關。其中7個基因在闡明腫瘤的致癌機制及惡性程度的分子機制方面起到重要的作用。全部的口腔癌患者中，在mRNA水平，很難找到一種mRNA普遍的上調或下調。mRNA水平的異質性也許是因為口腔癌分子機制的錯綜復雜導致的，因此說，在不同的病人中很難在信使RNA或蛋白水平找到相同的變化[2]。

細胞內氧化還原的狀態對細胞信號轉導與基因的表達起重要的作用。ROS在致癌的全部階段，包括開始、發生、進展等階段起重要作用。為使細胞免受氧化應激的壓力，細胞會形成由SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽光氧化物酶、PRX組成的防御系統。SOD是可以催化氧自由基歧化作用的抗氧化酶，因此抑制過氧化物的積累。過氧化氫則可以進一步被過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶催化轉換成為水和氧。MnSOD是好氧菌的特征，它是由四個、相同的、24kda亞基組成。盡管，MnSOD可以促進細胞免受一系列損傷和抑制細胞凋亡，這個酶在某些方面是有害的并在多種情況下可以阻礙細胞增殖。因此，MnSOD似乎可以控制多重反應，這種多重反應可以控制細胞，特別是腫瘤細胞的命運[3]。HSPs可能通過抑制凋亡促進腫瘤的發生。但相反的是，很多種的HSPs在免疫反應中通過抑制腫瘤而起到重要的作用。HSP27是一種壓力應激蛋白，它普遍的存在于多種正常組織中。在多種HSP蛋白中，HSP27與HSP70被證實與腫瘤有很強的關聯。他們的表達水平，會發生上調或下調[4]。而且，HSP27在很多細胞類型中都是一種基本的蛋白。因此，它在蛋白水平高表達而在基因水平不高表達在OSCC中很常見。

如今，鑒別出一系列腫瘤相關蛋白的成功證明：蛋白組學的分析可以為全面的理解疾病的病理學機制提供豐富的信息。大量的蛋白變化意味著多種細胞途徑與致癌機制相關，多種蛋白分子同時受到調控來抑制疾病，從而使這些腫瘤相關蛋白能進一步作為臨床診斷和病因調查的潛在的標記物。

參考文獻

[1]Ohta S， Uemura H， Matsui Y， et al. Alterations of p16 and p14ARF genes and their 9p21 locus in oral squamous cell carcinoma[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod， 2009， 107 （1）： 81-91.

[2]Petersen PE. The World Oral Health Report 2003： continuous improvement of oral health in the 21st century--the approach of the WHO Global Oral Health Programme[J]. Community [3]Dent Oral Epidemiol， 2003， 31 Suppl 1： 3-23.

Guyton KZ， Kensler TW. Oxidative mechanisms in carcinogenesis[J]. Brmedbull， 1993， 49 （3）： 523-544.

[4]Ferrarini M， .， Heltai S， .， Zocchi MR， et al. Unusual expression and localization of heat-shock proteins in human tumor cells[J]. International Journal of Cancer， 1992， 51 （4）： 613–619.