瘧原蟲刷屏

30多年前兩張流行病學(xué)課堂上的圖，讓他靈光一閃，“好像哪里多瘧疾，哪里腫瘤的死亡率就低”。這是陳小平自述的研究“瘧原蟲治療癌癥”的源頭。

1月28日，中科院官方微博發(fā)布消息，在中科院SELF論壇的一場公開演講里，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳小平介紹了自己的研究工作：利用瘧原蟲成功治療晚期癌癥患者。陳小平稱，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤死亡率與瘧疾發(fā)病率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，瘧原蟲對(duì)治療癌癥有幫助，目前臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10名病人中，有5人治療效果明顯，其中2人可能被治愈。組織倫理答辯審批的為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)。

盡管治療案例僅數(shù)十例，且目前尚未以論文的形式正式在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表，但“治愈癌癥”仍然在公眾中引發(fā)了極大關(guān)注，視頻發(fā)布至今已半月，但該消息仍在網(wǎng)絡(luò)刷屏。

2月12日，記者在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院24樓病區(qū)處看到，有人負(fù)責(zé)組織征集臨床試驗(yàn)的晚期肺癌患者，在此處填表的病人來自全國各地。有意愿的患者進(jìn)入一個(gè)微信群，目前群人數(shù)已達(dá)到百余人。現(xiàn)場負(fù)責(zé)人讓填過表格的患者家屬等待第二天的電話通知。

據(jù)現(xiàn)場病患家屬稱，治療費(fèi)用在1萬至2萬。陳小平團(tuán)隊(duì)及廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)生均不在填表現(xiàn)場，現(xiàn)場負(fù)責(zé)組織的是廣州中科藍(lán)華生物科技有限公司一名自稱姓童的工作人員。

值得注意的是，這種被通俗地稱為“以毒攻毒”的癌癥治療策略，回歸到科學(xué)本質(zhì)，實(shí)際上就是近年大熱的腫瘤免疫療法。所謂的腫瘤免疫療法，即通過刺激患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。直接手術(shù)切除、化療、放療等手段均告失敗之后，免疫療法通常被癌癥患者視作最后一絲曙光。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就花落免疫療法。詹姆斯·艾利森（James Allison）與本庶佑（Tasuku Honjo）的獲獎(jiǎng)，讓該療法成為當(dāng)下醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的顯學(xué)。

針對(duì)陳小平在演講中率先透露“療效”，有聲音稱瘧原蟲“立大功”，也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為尚存諸多疑點(diǎn)，至少應(yīng)謹(jǐn)慎地先通過同行評(píng)議正規(guī)發(fā)表論文。而項(xiàng)目的另一合作者、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師鐘南山院士則在2月7日回應(yīng)稱，該療法仍在實(shí)驗(yàn)中，尚未達(dá)到被批準(zhǔn)條件性用藥的階段。“現(xiàn)在看起來有一些苗頭，但是下結(jié)論太早了。”

是“助攻”還是“殺手”

1880年，法國人查爾斯·路易士·阿馮斯·拉韋朗（Charles Louis Alphonse Laveran）發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲，這也是首次發(fā)現(xiàn)原生動(dòng)物會(huì)引起人類疾病。1897年，英國內(nèi)科醫(yī)生羅納德·羅斯爵士（Ronald Ross）發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲的傳染途徑：通過瘧蚊。上述兩人分別于1907年和1902年因相應(yīng)研究獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

瘧原蟲屬于單細(xì)胞原生動(dòng)物，瘧原蟲感染引起的人類疾病在醫(yī)學(xué)上稱作瘧疾，俗稱“打擺子”。 瘧疾需要用青蒿素等藥物治療才能治愈，中國科學(xué)家屠呦呦即因發(fā)現(xiàn)了青蒿素而獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

瘧原蟲和癌癥之間又有著什么的關(guān)系？

據(jù)陳小平描述，當(dāng)他還是一名中山醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)的研究生時(shí)，在一節(jié)流行病學(xué)課上，老師掛了一幅瘧疾在全球范圍內(nèi)的流行圖，地圖顯示瘧疾主要集中在非洲等蚊子密集的熱帶地區(qū)。過了幾周，在腫瘤流行病學(xué)課上，老師又掛了一張腫瘤地圖。陳小平腦中靈光一閃，依稀覺得“好像哪里多瘧疾，哪里腫瘤的死亡率就低”。

會(huì)不會(huì)癌癥病人得了瘧疾就會(huì)好轉(zhuǎn)呢？這是陳小平此后試圖治療癌癥的切入點(diǎn)。

不過，瘧疾和癌癥兩者究竟是不是負(fù)相關(guān)，目前說法不一。

記者查閱，早在1996年，陳小平等人就在《中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文，題目即為《瘧疾與腫瘤的關(guān)系》。在這篇論文中，陳小平等人就提到，瘧疾與腫瘤關(guān)系的研究是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的重大課題之一，值得醫(yī)學(xué)界的高度重視。不過，該篇文章并沒有涉及具體的研究或?qū)嶒?yàn)，僅對(duì)此前兩者已有的流行病學(xué)、臨床試驗(yàn)研究資料進(jìn)行了簡單的綜合分析。

2017年，陳小平和美國波士頓大學(xué)、加拿大麥吉爾大學(xué)等研究團(tuán)合作在Infect Agent Cancer發(fā)表研究論文《全球瘧疾發(fā)病率和癌癥死亡率呈負(fù)相關(guān)》，研究目的為評(píng)估瘧疾發(fā)病率和人類癌癥死亡率之間的可能聯(lián)系。

論文對(duì)1955—2008年期間全球56個(gè)國家中30種癌癥死亡率和這些國家的瘧疾發(fā)病率進(jìn)行了比較，數(shù)據(jù)經(jīng)過年齡矯正，還排除了國家收入水平、預(yù)期壽命和地理位置等混雜因素。研究結(jié)果認(rèn)為，瘧疾發(fā)病率與全球癌癥死亡率呈負(fù)相關(guān)，尤其是，瘧疾發(fā)病率與大腸癌和肛門癌（男性和女性）、（結(jié)腸癌男性和女性）、肺癌（男性）、胃癌（男性）和乳腺癌（女性）呈負(fù)相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，整個(gè)免疫系統(tǒng)的激活、瘧原蟲感染對(duì)腫瘤血管生成的抑制可能部分解釋了為什么地方性瘧疾可能在人群水平上降低癌癥死亡率。

不過，就在陳小平宣布瘧原蟲治療癌癥“療效”之后，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授、知名科普作家王立銘在其認(rèn)證微博上撰文表示，陳小平在演講中用到的2008年全球瘧疾發(fā)病率與全球腫瘤死亡率分布圖并不正確，并貼出其找到的2008年全球癌癥死亡率（年齡矯正后的數(shù)據(jù)，來自美國華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)與評(píng)估研究所IHME）分布圖，兩者區(qū)別巨大。

王立銘還特別強(qiáng)調(diào)了兩點(diǎn)必須考慮在內(nèi)的重要因素。第一，在瘧疾流行的地區(qū)，抗瘧疾藥物，比如奎寧和青蒿素的使用自然也更加廣泛。而一直有人猜測這兩種藥物可能本身就有抗癌效果，也有一些相關(guān)的研究。因此，陳小平觀察到的微弱的負(fù)相關(guān)性，也可能不是瘧疾高發(fā)，而是抗瘧疾藥物使用的結(jié)果。第二，已經(jīng)有充分研究證明瘧疾可以顯著增加某些癌癥的發(fā)病，考慮這一點(diǎn)，瘧疾和癌癥死亡率即便真的有微弱的負(fù)相關(guān)關(guān)系，利用起來也需要非常審慎才行。

有科學(xué)家的確證實(shí)瘧原蟲感染增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。2015年8月，美國洛克菲勒大學(xué)Davide Robbiani及其同事在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）揭開了長達(dá)50多年的一個(gè)謎團(tuán)：瘧疾和伯基特淋巴瘤（Burkitt）之間的聯(lián)系。伯基特淋巴瘤是一種常見的兒童期癌癥，其在赤道非洲地區(qū)的發(fā)病率是平均水平的近10倍，同時(shí)瘧疾也是這里的地方性疾病。研究人員在小鼠中證實(shí)，在長期對(duì)抗惡性瘧原蟲的過程中，B細(xì)胞DNA變得容易發(fā)生致癌突變。

“以毒攻毒”背后的安全性

除瘧疾和腫瘤之間的關(guān)系之外，陳小平團(tuán)隊(duì)的療法安全性和可能存在的療效之間該如何平衡？

類似的案例可以從200年前說起。當(dāng)時(shí)的醫(yī)生們就注意到一些不尋常的現(xiàn)象：細(xì)菌感染有時(shí)可緩解甚至消除癌癥。此后，細(xì)菌究竟能否影響腫瘤，這個(gè)問題一直縈繞在人們心頭。

美國醫(yī)生Willian Coley最終成為第一個(gè)吃螃蟹的人。19世紀(jì)80年代末，通過向患者注射各種活細(xì)菌和死細(xì)菌的組合，Coley找到了一種被稱為“Coley毒素”的混合物。這種混合物可導(dǎo)致大部分腫瘤消退，有時(shí)甚至能完全消除。直到1963年，這種方法仍用于肉瘤的臨床治療。

但由于背后機(jī)制不明確，“Coley毒素”在放療、化療等手段出現(xiàn)后逐漸被棄用。但在免疫療法在科學(xué)舞臺(tái)上逐漸占據(jù)位置之后，Coley則被譽(yù)為“癌癥免疫療法之父”。

和100年前Coley的方法如出一轍，陳小平使用的瘧原蟲和細(xì)菌一樣，均為用病原體感染癌癥患者，引發(fā)人體系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，利用腫瘤患者從“沉睡”中醒來的自身免疫系統(tǒng)來繼而殺死腫瘤細(xì)胞。

陳小平在演講中稱，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過14年的研究，發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)象背后的機(jī)制。2011年9月，陳小平、鐘南山作為共同通訊作者在美國《公共科學(xué)圖書館-綜合》（PLoS ONE）雜志發(fā)表論文：在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)瘧原蟲感染能顯著抑制小鼠肺癌（Lewis肺癌）的生長和轉(zhuǎn)移，顯著延長荷瘤小鼠的生存時(shí)間。

2017年， 陳小平團(tuán)隊(duì)還在Oncogenesis雜志發(fā)表論文，解釋背后機(jī)制。陳小平在演講中也提到，以小鼠為例，癌癥小鼠感染瘧原蟲之后，其免疫細(xì)胞，例如NK細(xì)胞和T細(xì)胞等會(huì)被激活，這些免疫細(xì)胞激活之后會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞。與此同時(shí)，腫瘤組織中起到抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞也會(huì)被瘧原蟲感染所抑制，因而解放了腫瘤組織中的免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中去，從而有效殺死腫瘤細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)當(dāng)時(shí)在論文中提到，該研究有著積極的應(yīng)用前景，即瘧原蟲感染可能用于肺癌的免疫治療，也可能作為攜帶腫瘤抗原的新載體用于開發(fā)新型有效的治療性肺癌疫苗。

相較于陳小平，鐘南山在面對(duì)公眾時(shí)似乎較為謹(jǐn)慎。據(jù)鐘南山介紹，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行了近4年的時(shí)間，都用于其他治療方法均無效果，病癥處于終末期病人的治療。鐘南山表示，目前已臨床試驗(yàn)了近30例，有10例觀察了一年，其中5例有比較明顯的效果，這些病人主要患有肺癌，也有少數(shù)前列腺癌、腸癌患者。

鐘南山稱，目前該項(xiàng)研究仍有很多未知數(shù)，尚沒有充分的證據(jù)和足夠數(shù)量的案例證實(shí)該方法有效，個(gè)別案例不足以說明問題。“現(xiàn)在看起來有一些苗頭，但是下結(jié)論太早了。”

他還稱，感染瘧原蟲會(huì)導(dǎo)致病患出現(xiàn)周期性發(fā)燒等各類癥狀，目前仍然存在很多問題。“發(fā)燒太高需要控制，另外，感染瘧原蟲之后，病人要被特別防護(hù)，防止蚊蟲叮了病人之后傳染瘧疾。”

上海一名呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師在接受采訪時(shí)提到，“瘧原蟲治療肺癌現(xiàn)在來看前景仍不明朗，療效、安全性和傳染病防控都要考慮在內(nèi)。” 這名主任醫(yī)師表示，“這種療法目前應(yīng)該是臨床前的小范圍嘗試，效果有待驗(yàn)證。”